Auteur / Autrice : | Minh Lê |
Direction : | Xavier Duval, Gilles Peytavin |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Epidémiologie et sciences de l'information biomédicale. Epidémiologie clinique |
Date : | Soutenance le 04/07/2019 |
Etablissement(s) : | Sorbonne Paris Cité |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Pierre Louis de santé publique : épidémiologie et sciences de l'information biomédicale (Paris ; 2000-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Infection, anti-microbien, modélisation, évolution (Paris) |
établissement de préparation : Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019) | |
Jury : | Président / Présidente : Diane Descamps |
Examinateurs / Examinatrices : Xavier Duval, Gilles Peytavin, Diane Descamps, Caroline Solas, Vincent Le Moing, Isabelle Poizot-Martin, Marie-Claude Gagnieu, Anne-Geneviève Marcelin | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Caroline Solas, Vincent Le Moing |
Mots clés
Résumé
En dépit des récentes avancées thérapeutiques, l’infection par le VIH pour être contrôlée nécessite le maintien à vie d’un traitement antirétroviral (ARV). De ce fait, des stratégies d’allègements destinées à réduire la « charge chimique » sont proposées afin de maintenir l’efficacité antivirale tout en améliorant le profil de tolérance. Les compartiments profonds tels que le compartiment central ou le tractus génital se révèlent des sanctuaires de réplication virale et nécessitent pour son contrôle, une pénétration optimisée des ARV depuis la circulation générale. Nous avons d’abord évalué la pénétration de maraviroc, raltégravir et rilpivirine dans les sécrétions génitales (liquide séminal et fluide cervico-vaginal) dans le cadre de stratégies antirétrovirales conventionnelles. Nous avons montré une bonne pénétration séminale de maraviroc et raltégravir et plus faible de rilpivirine. Ensuite, nous avons évalué, d’une part, l’exposition plasmatique de darunavir/ritonavir lors de l’allègement de dose quotidienne administrée de darunavir (essai ANRS-165 DARULIGHT), puis d’autre part, la pénétration séminale de darunavir avant et après allègement. Nous avons également pu caractériser une interaction réciproque complexe d’ordre pharmacocinétique entre darunavir et ritonavir. En effet, aucune différence significative d’exposition plasmatique et séminale n’a pu être démontrée malgré la réduction de moitié de la dose de darunavir. Ces résultats mettent en avant l’absence de linéarité des expositions plasmatiques respectives de darunavir et ritonavir dans l’explication de l’interaction. Enfin, nous avons évalué la pénétration séminale d’étravirine, raltégravir et son métabolite inactif glucuroconjugué, à partir d’une stratégie de maintenance en terme d’allègement du nombre d’ARV (essai ANRS-163 ETRAL). Si aucune interaction médicamenteuse métabolique n’était à redouter entre étravirine et raltégravir, nous avons montré qu’une interaction via les transporteurs d’efflux pouvait modifier la pénétration séminale de raltégravir et de son métabolite glucuroconjugué. Au final, les résultats de l’ensemble de ces travaux ont permis de préciser l’influence de la liaison aux protéines plasmatiques et aux protéines séminales (moindre) dans la pénétration et l’accumulation des ARV dans le tractus génital mâle et l’implication potentielle des transporteurs d’efflux.