Rôle de l'autophagie dans l'émergence des cellules souches cancéreuses : implication du métabolisme

Role of autophagy in the emergence of cancer stem cells : involvement of metabolism

• Auteur / Autrice : Mouradi El-Hout
• Direction : Maryam Diarra-Mehrpour
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire
• Date : Soutenance le 17/04/2019
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Paris Descartes (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Audrey Esclatine
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Audrey Esclatine, Christophe Ginestier, Vincent Lotteau, Mojgan Djavaheri-Mergny, Rodrigue Rossignol
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Christophe Ginestier, Vincent Lotteau

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules cancéreuses

Autophagie

Mots clés libres

Autophagie

Cellules souches cancéreuses mammaires

Plasticité cellulaire

Remodelage métabolique

HK II

Acétylation

Autophagy

Breast cancer stem cells

Plasticity

Bioenergetics remodeling

HK II

Acetylation

Résumé

Le développement tumoral tel qu'il est récemment modélisé selon le concept des cellules souches cancéreuses (CSC) est un modèle statique dans lequel les CSC seraient les seules responsables de l'émergence, de la résistance aux traitements ainsi que de la récurrence tumorale. Cependant, la biologie du cancer est bien plus complexe et la plasticité des CSC suggère l'existence d'une conversion bidirectionnelle entre les CSC et les non-CSC. Cette thèse vise à élucider les mécanismes par le biais desquels l'autophagie, un processus d'auto-digestion, régit le destin des CSC mammaires et apporte une meilleure compréhension au processus de plasticité. Nos résultats soulignent l'implication de l'autophagie dans le remodelage métabolique en augmentant la glycolyse aux dépens de la phosphorylation oxydative et ceci est accompagné par l'émergence des CSC. En effet, nous montrons que l'Oncostatine M (OSM), une cytokine pro-inflammatoire de la famille de l'IL-6, régule l'autophagie et l'expression de l'hexokinase II (HK II). Cette enzyme, la première de la voie du métabolisme du glucose, est décrite pour jouer un rôle clé dans l'effet "Warburg". Nous montrons que l'invalidation de l'expression de HK II et PI3K/AKT prévient l'induction de la population CSC. De manière originale, nos résultats mettent en évidence un nouveau rôle pour l'autophagie qui confère, par acétylation, une protection à l'HK II contre la dégradation par le protéasome, permettant ainsi de maintenir une glycolyse accrue nécessaire pour l'émergence et le maintien des CSC.

Tumor development as recently modelized according to the concept of cancer stem cells (CSCs) is a static model in which CSCs are the only ones responsible for emergence, resistance to treatment and tumor recurrence. However, the cancer biology is complex and the plasticity of CSCs suggests the existence of a bidirectional conversion between CSCs and non-CSCs. This thesis aims to elucidate the mechanisms by which autophagy, a process of self-digestion, governs the fate of breast CSCs and provides a better understanding of the process of plasticity. Our results highlight the involvement of autophagy in metabolic remodeling by increasing glycolysis at the expense of oxidative phosphorylation and this is accompanied by the emergence of CSCs. Indeed, we show that Oncostatin M (OSM), a pro-inflammatory cytokine of the IL-6 family, regulates autophagy and the expression of hexokinase II (HK II). This enzyme, the first of the glucose metabolism pathway, is described to play a key role in the 'Warburg' effect. Here we report that inhibition of HK II and PI3K / AKT prevent the induction of CSC population. Notably, the results presented in this thesis attribute to autophagy a new role which confers, by acetylation, a protection to HK II against the degradation by the proteasome, making it possible to maintain an increased glycolysis required for the emergence and maintenance of CSCs.