Role des basophiles dans le développement de la néphrite lupique et de la connectivité mixte

Role of basophils in the development of lupus nephritis and mixed connective tissue disease

• Auteur / Autrice : Yasmine Lamri
• Direction : Nicolas Charles
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie. Immunologie
• Date : Soutenance le 26/09/2019
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche sur l'inflammation (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Michel Sallenave
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Nicolas Charles, Jean-Michel Sallenave, Laurent Reber, Sylvie Chollet-Martin, Marc Daëron, Gaël Ménasché
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Laurent Reber, Sylvie Chollet-Martin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Glomérulonéphrite lupique

Maladies autoimmunes

Connectivite mixte

Lupus érythémateux

Basophiles

Mots clés libres

Atteinte pulmonaire

Cibles thérapeutiques

Lung impairment

Therapeutic targets

Résumé

Les basophiles sont une petite population de granulocytes connus principalement pour leur implication dans le développement de maladies allergiques et leur rôle dans les réponses antiparasitaires. Récemment, on leur a attribué des fonctions immunorégulatrices qui favorisent la prolifération et la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes sécréteurs d’anticorps, notamment d’isotype IgE, et également la différenciation des lymphocytes T CD4 vers le sous groupe TH2, via leur capacité à sécréter de grandes quantités d’IL-4. Dans des études précédentes, notre laboratoire a démontré le rôle des basophiles dans le développement de l’atteinte rénale développée au cours du lupus érythémateux systémique (néphrite lupique), dans une cohorte de patients lupiques et dans un modèle spontané de lupus (souris Lyn-/-) et a identifié des cibles thérapeutiques prometteuses pour le lupus. Afin de s’affranchir du biais génétique que présente le modèle Lyn-/-, nous avons voulu étudier le rôle des basophiles dans un modèle induit de lupus (modèle Pristane) dans le but de faciliter la compréhension et la mise en évidence des mécanismes par lesquels les basophiles contribuent au développement de la néphrite lupique. Nos résultats ont permis de valider le rôle des basophiles dans le développement de la néphrite lupique induite au Pristane. En effet, les basophiles y présentaient un phénotype activé et migraient vers les organes lymphoïdes secondaires (rate et ganglions lymphatiques). Là, ils amplifiaient la production des auto-anticorps caractéristiques du lupus qui forment des complexes immuns, dont le dépôt au niveau rénal entraine une réaction inflammatoire chronique menant au développement de la néphrite lupique. Dans un deuxième axe de recherche, nous nous sommes intéressés à l’étude de l’implication des basophiles dans une autre pathologie autoimmune proche du lupus : la connectivite mixte ou syndrome de Sharp. Nous avons pu démontrer un rôle effecteur des basophiles dans le développement de l’inflammation pulmonaire rencontrée lors de la connective mixte, en suggérant l’implication du CCR3 et de l’un de ses ligands, le CCL11, dans cette fonction. En conclusion, mon travail de thèse a permis de valider l’implication des basophiles dans le développement des atteintes viscérales les plus graves retrouvées dans deux pathologies auto-immunes : la néphrite lupique dans le lupus érythémateux systémique et l’atteinte pulmonaire dans la connectivite mixte. Ce travail aura également permis d’identifier les basophiles comme une cible thérapeutique prometteuse pour ces deux pathologies auto-immunes.

Basophils are a small population of granulocytes known for having a role in allergic diseases and immune responses against parasites. Recently, they have been attributed immunoregulatory functions in the proliferation and differentiation of B lymphocytes into plasma cells which secrete antibodies like IgEs, also a role in the polarization of T lymphocytes into TH2 subset through there secretion of large amounts of IL-4. In previous studies, our laboratory demonstrated a role of basophils in the development of lupus nephritis based on a cohort of lupus patients and a spontaneous mouse model of lupus (Lyn-/- model), and could identify promising therapeutic targets. In order to get rid of the genetic bias of the Lyn-/- mouse model, we aimed to study the role of basophils in an inducible mouse model of lupus (Pristane model), to discover the molecular mechanisms by which basophils play their role in the development of Pristane-induced lupus nephritis. Indeed, in this model, basophils were activated and migrate to secondary lymphoid organs (spleen and lymph nodes). They amplify the production of the specific auto-antibodies of lupus, which form immune complexes, get deposited in the kidney and induce the development of a chronic inflammatory response, leading finally to the development of lupus nephritis. In the second part of my thesis project, we were interested in studying the involvement of basophils in another auto-immune disease, which shares some features with lupus: the Mixed Connective Tissue Disease (MCTD) or Sharp syndrome. In this study, we were able to demonstrate an effector role of basophils in the development of the pulmonary inflammation which is a life threatening feature of Sharp syndrome, by suggesting an involvement of the chemokine receptor CCR3 and one of its ligands, the CCL11 in this function. In summary, my two thesis projects, allowed to validate the involvement of basophils in the development of the major organ damage of two auto-immune diseases: lupus nephritis in systemic lupus erythematosus and lung impairment in Sharp syndrome. This work also helped to identify basophils as a promising therapeutic target for these two auto-immune diseases.