Identification des nouveaux déterminants génétiques prédisposant aux carcinomes hépatocellulaires

Identification of new genetic determinants that predispose to hepatocellular carcinomas

• Auteur / Autrice : Jie Yang
• Direction : Jessica Zucman-Rossi, Jean-Charles Nault
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie. Oncogenèse
• Date : Soutenance le 05/09/2019
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Hématologie, oncogenèse et biothérapies (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Génomique fonctionnelle des tumeurs solides (Paris)
• Jury : Président / Présidente : Nathalie Charnaux
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Judith Favier
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Ariane Mallat, Luca Valenti

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tumeurs du foie

Maladies alcooliques du foie

Adiponutrine

Cirrhose hépatique

Polymorphisme génétique

Génétique

Carcinome hépatocellulaire

Mots clés libres

PNPLA3 (protéine)

TM6SF2

HS17B13

Résumé

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est l’un des cancers les plus répandus et les plus meurtriers au monde. Dans le contexte des maladies chroniques du foie, les déterminants génétiques jouent un rôle important dans le développement du CHC. Jusqu'à présent, peu de polymorphismes mononucléotidiques (SNPs) ont été associés de manière reproductible au CHC. Le but de mon projet est d’identifier des marqueurs génétiques prédictif de la survenue du CHC.Par l’étude de cas/témoins, nous avons testé l'association entre une sélection de SNPs et la survenue du CHC, en fonction de l’étiologie et la gravité de l’hépatopathie. Parmi les 7 SNPs liés aux risques du CHC dans des GWAS, aucun des 6 autres SNPs n’était relié au risque de CHC, à l’exception de STAT4 rs7574865 qui était validé comme un facteur de risque CHC développé sur hépatite B chronique chez les Européens. Nous avons également validé que PNPLA3 rs738409 et TM6SF2 rs58542926, deux SNPs étroitement associés au risque de cirrhose liée à la stéatose hépatique alcoolique et non alcoolique, étaient tous marqueurs de risque indépendants du CHC chez les patients avec une maladie alcoolique du foie. L'association ensuite était confirmée de manière prospective dans une cohorte de patients avec cirrhose d’origine alcoolique. En outre, PNPLA3 rs738409 était également un facteur de risque de CHC développé sur foie non-cirrhotique (F0-F1).Enfin, nous avons découvert qu’un nouvel SNP de HSD17B13 (rs72613567), qui protège contre les maladies du foie alcooliques et non alcooliques, protège également contre la survenue du CHC chez les patients avec une maladie alcoolique du foie. Nous avons également observé que le polymorphisme HSD17B13 rs72613567 pourrait atténuer le risque de CHC chez les patients présentant un allèle à risque de PNPLA3.En conclusion, les polymorphismes PNPLA3 rs738409, TM6SF2 rs58542926 et HSD17B13 rs58542926 sont trois marqueurs de risque génétiques du CHC développé sur maladie alcoolique du foie. Les fonctions de ces trois gènes suggèrent que le métabolisme des lipides joue un rôle important dans la carcinogenèse du foie.

Hepatocellular carcinoma (HCC) is among the most prevalent and lethal cancers worldwide. In the setting of chronic liver disease (CLD), genetic determinants play an important role in the development of HCC. Until now, few single nucleotide polymorphisms (SNPs) have been reproducibly associated with HCC. Our project aims to identify genetic markers that predispose to HCC. By case-control study, we investigated the association between SNPs previously identified in GWAS and HCC development taken into account the various etiology and severity of underlying CLDs. Among the 7 SNPs from GWAS of HCC, only STAT4 rs7574865 was re-validated as genetic risk factor of HBV-related HCC in Europeans. We have also validated that PNPLA3 rs738409 and TM6SF2 rs58542926, two SNPs closely associated with the risk of alcoholic- and non-alcoholic fatty liver disease-related cirrhosis, were both independent risk markers of HCC in patient with ALD. The association were further confirmed in a prospective manner with a cohort of patients with alcohol-related cirrhosis. In addition, PNPLA3 rs738409 was also associated with an increased risk of HCC on non-fibrotic livers. In addition, we discovered that a newly identified SNP of HSD17B13 (rs72613567), that are protective from alcoholic and non-alcoholic liver disease, protects also against the progression from ALD to ALD-related HCC. We also observed that HSD17B13 rs72613567 could even mitigate the HCC risk in patients with at-risk G allele of PNPLA3.In conclusion, PNPLA3 rs738409, TM6SF2 rs58542926 and HSD17B13 rs58542926 are three genetic risk markers of ALD-related HCC. Regarding the functions of these three genes, it indicates that lipid metabolism play an important role in the liver carcinogenesis.