Etude de la biologie des lymphocytes B et du mécanisme d'action du vedolizumab dans la rectocolite hémorragique et au cours de l'infection chronique à VIH

Characterizing the B cell response and understanding the mechanism of action of vedolizumab in ulcerative colitis and chronic HIV-1 infection

• Auteur / Autrice : Mathieu Uzzan
• Direction : Yoram Bouhnik
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie. Immunologie
• Date : Soutenance le 27/09/2019
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche sur l'inflammation (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Nadine Cerf-Bensussan
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Yoram Bouhnik, Nadine Cerf-Bensussan, Pierre Desreumaux, Harry Sokol, Georgia Malamut, Anne-Sophie Hue
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Pierre Desreumaux, Harry Sokol

Mots clés

Mots clés contrôlés

Rectocolite hémorragique

VIH (virus)

Anticorps monoclonaux

Lymphocytes B

Mots clés libres

Maladie inflammatoire chronique intestinale

Inflammatory bowel disease

Résumé

La rectocolite hémorragique (RCH) est une maladie inflammatoire chronique intestinale (MICI) qui est caractérisée par l’inflammation chronique du rectum et/ou du côlon. Bien que l’idée qu’il existe une réponse immunitaire exagérée contre le microbiote intestinal soit communément acceptée, la physiopathologie est encore insuffisamment connue. Parmi les dysfonctions immunitaires, il existe des arguments en faveur d’un dérèglement de la biologie des lymphocytes B. A l’aide de plusieurs techniques (dont la cytométrie en flux, le single-cell RNA sequencing et le single-cell BCR sequencing), nous avons mis en évidence des modifications marquées des populations plasmocytaires coliques chez des patients avec RCH, dont une augmentation de l’expression des IgG et IgA1 et une diminution en IgA2 associées à l’accroissement de la proportion des plasmocytes à durée de vie courte. Ce turnover accru se reflétait dans la circulation sanguine par l’élévation des plasmablastes ?7+ à tropisme intestinal, associé à l’activité de la maladie et à la survenue de complications. Notre second travail s’intéressait au mécanisme d’action du vedolizumab (anti-?4?7), traitement couramment utilisé dans les MICI et prometteur pour le VIH. Dans une cohorte de patients atteints à la fois de MICI et du VIH, mous avons mis en évidence un impact majeur sur les follicules lymphoïdes intestinaux avec une absence d’effet significatif sur la fréquence des lymphocytes T effecteurs de la lamina propria. Cette découverte, décrite pour la première fois chez l’homme, ouvre de nouvelles perspectives quant au mécanisme d’action du vedolizumab dans les MICI et le VIH.

Ulcerative Colitis (UC) is an inflammatory bowel disease (IBD) that leads to chronic inflammation of the rectum and the colon. Even though it is commonly accepted that it results from an exaggerated immune response toward the gut microbiota, the pathophysiology is still not fully understood. Among immune defects, many evidences exist supporting a disturbed B cell system, including the presence of (auto-)antibodies and the infiltration of the lamina propria by plasma cells. Using multiple advanced techniques including single-cell RNA sequencing and single-cell BCR sequencing we extensively characterized the B cell compartment in the blood and the intestinal mucosa of UC patients. We found that the colonic plasma cells phenotype was skewed toward an increased expression of IgG and IgA1 and an increased proportion of short-lived plasma cells. This increased turnover was reflected in the blood by the expansion of ?7+ plasmablasts, which correlated with disease activity and predicted disease course. Our second work focused on the mechanism of action of vedolizumab, a monoclonal antibody targeting the ?4?7 integrin, for both IBD and HIV. In a unique cohort of patients with concomitant IBD and HIV, we unexpectedly found that memory T cells within the lamina propria were not significantly affected. Conversely, lymphoid aggregates, mostly in the terminal ileum were massively impacted. These findings are being further explored and may change the paradigm regarding the mechanism of action of vedolizumab.