Thèse soutenue

Approche neuropsychologique des patients souffrant de Troubles Complexes du Développement (TCD) à l’âge adulte

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Auteur / Autrice : Charlotte Danset-Alexandre
Direction : Isabelle Amado
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Neurosciences
Date : Soutenance le 24/09/2019
Etablissement(s) : Université Paris Cité
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris ; 1992-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de psychiatrie et neurosciences de Paris (2008-....)
Jury : Président / Présidente : Olivier Guillin
Examinateurs / Examinatrices : Olivier Guillin, Frédérique Bonnet-Brilhault, Philippe Allain, David Cohen
Rapporteurs / Rapporteuses : Frédérique Bonnet-Brilhault, Philippe Allain

Résumé

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En psychiatrie adulte, certains patients présentent des symptômes psychiatriques associés à des anomalies du développement pour lesquels un diagnostic est difficile à établir conformément aux critères nosographiques habituels. Un diagnostic de Trouble du Spectre de l’Autisme (TSA) ou de Schizophrénie (SCZ) est parfois proposé mais apparait peu consensuel en raison de traits subcliniques et/ou d’un recouvrement des symptômes. Ces patients que nous avons proposé de nommer « TCD » (pour Trouble complexe du développement) représentent un challenge diagnostique et thérapeutique, en particulier lorsque des symptômes psychotiques sont suspectés. L’essor des techniques de génétique moléculaire a permis la mise en évidence de mutations rares à effet majeur appelées CNV (pour Copy Number Variation). Celles-ci ont été associées à différents troubles développementaux (tels que le TSA ou la SCZ) et à de plus faibles performances cognitives dans la pathologie comme dans la population générale. Elles apportent un éclairage intéressant dans la compréhension et la prise en charge des patients avec TCD (i.e. « médecine de précision », conseil génétique). Parmi les CNV mentionnées, la micro-délétion 22q11.2 nous est apparue particulièrement intéressante. Elle constitue en effet le risque moléculaire connu le plus important pour développer une SCZ et offre des pistes méthodologiques pour l’étude de la psychose chez les patients avec TCD. Dans ce contexte, ce travail de thèse s’inscrivait dans une démarche de recherche clinique visant à i) mieux caractériser les patients avec TCD au regard des adultes avec TSA ou SCZ, ii) mettre en évidence des indices cliniques pouvant faire évoquer la présence d’une CNV et iii) identifier des caractéristiques cliniques associées à la psychose chez les patients avec TCD. Nos résultats révèlent que ces derniers se dissocient des patients avec TSA ou SCZ. Bien qu’ils partagent des traits cliniques, ils présentent une charge neuro-développementale plus importante, une plus grande désorganisation, d’avantage de symptômes négatifs et des troubles cognitifs plus sévères à l’âge adulte (avec davantage d’hétérogénéité au sein des Quotients Intellectuels (QI)). Les patients TCD et porteurs d’une CNV présentent un taux plus élevé d’anomalies morphologiques mineures, en particulier des mains, et de plus faibles capacités de raisonnement en comparaison aux sujets TCD sans CNV. Des troubles de l’expression orale et de la communication depuis l’enfance sont également suggérés comme associés aux CNV dans notre échantillon. Enfin, l’installation tardive de symptômes psychotiques s’accompagnerait de difficultés de raisonnement, de mémoire épisodique et de théorie de l’esprit affective plus marquées en comparaison aux sujets TCD sans psychose. En conclusion, nos résultats interrogent les classifications diagnostiques habituelles et plaident pour une approche transnosographique et dimensionnelle des patients avec TCD. Sur le plan neuropsychologique, la grande hétérogénéité au sein des QIs appelle en outre à une nouvelle méthodologie. La sévérité du profil développemental observée pourrait en partie être expliquée par une perturbation plus précoce du neuro-développement, lié à un défaut des mécanismes moléculaires et sous-tendus par des facteurs génétiques, épigénétiques et/ou environnementaux. Parmi les facteurs génétiques, les CNV rares constituent actuellement un champ d’investigation prometteur tant sur le plan diagnostique que thérapeutique.