Modulation physiologique et physiopathologique de l’élimination érythrocytaire : nouveaux acteurs et implications transfusionnelles
Auteur / Autrice : | Martin Colard |
Direction : | Olivier Hermine, Samantha Benghiat |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Hématologie |
Date : | Soutenance le 09/10/2019 |
Etablissement(s) : | Université Paris Cité en cotutelle avec Université libre de Bruxelles (1970-....). Faculté de médecine |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Hématologie, oncogenèse et biothérapies (Paris ; 2014-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : MAP5 - Mathématiques Appliquées à Paris 5 |
Jury : | Président / Présidente : Jean-Benoît Arlet |
Examinateurs / Examinatrices : Jean-Benoît Arlet, Patricia Martinez, Loïc Garçon, Pascal Amireault, Stanislas Goriely, Wassim El Nemer | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Patricia Martinez, Loïc Garçon |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Résumé
L’érythropoïèse est un processus extrêmement prolifératif et finement régulé. Ses acteurs ainsi que ses nombreuses interactions (avec les mécanismes liés à l’inflammation, le fer, l’hypoxie, …) sont relativement bien définis bien que faisant encore l’objet de nombreux travaux. A l’autre extrémité de la vie du globule rouge (GR), les choses sont moins bien établies. Les principaux acteurs de l’élimination sont connus mais leur participation relative à l’état normal et pathologique reste débattue. De même, le signal établissant le GR sénescent comme devant être éliminé n’a pas été déterminé de manière consensuelle. L’application clinique thérapeutique concernée par l’importance de l’élimination érythrocytaire est la transfusion sanguine dont elle détermine partiellement l’efficacité. Ces considérations et les données de la littérature nous ont mené à formuler le postulat suivant : l’élimination érythrocytaire est négativement régulée en réponse à l’anémie afin de participer au maintien d’un nombre adéquat de GR circulants. L’objectif de ce travail a été de démontrer la présence d’un mécanisme de régulation de l’élimination érythrocytaire en réponse à l’anémie et d’en caractériser les principaux facteurs. Dans un deuxième temps, nous avons évalué l’effet de certaines situations pathologiques sur ce mécanisme et enfin tenté d’en déterminer les principaux acteurs cellulaires et moléculaires. Pour le réaliser nous avons utilisé et développé différents modèles murins d’étude de l’élimination érythrocytaire endogène ainsi que dans un contexte transfusionnel. Nous avons observé une augmentation de la durée de vie des GR endogènes en réponse à l’administration d’agents stimulant l’érythropoïèse (ASE). Ensuite, et dans un modèle de transfusion de GR, nous avons démontré que l’anémie, l’hypoxie et l’administration d’ASE induisent une diminution de l’élimination érythrocytaire. Nous avons démontré que l’érythropoïétine est un facteur nécessaire et suffisant à cette modulation de l’élimination. Elle est indépendante de l’activité érythropoïétique et n’est pas spécifique à l’activité splénique d’élimination érythrocytaire. Nous avons ensuite étudié l’effet de différents niveaux de surcharge en fer et de la carence martiale sur l’élimination, tous diminuant l’élimination. La détermination de la cible moléculaire et cellulaire a été abordée par l’utilisation de modèles murins transgéniques et s’est avérée négative. Nos résultats confirment, pour la première fois expérimentalement, l’existence d’un mécanisme de régulation de l’élimination érythrocytaire. Ce mécanisme est médié par un nouvel effet homéostatique de l’EPO, la réduction de l’élimination érythrocytaire. L’EPO a donc deux effets indépendants mais à la finalité similaire : maintenir un nombre adéquat de GR en circulation. D’une part, en régulant la production et d’autre part, en modulant l’élimination érythrocytaire tant en situation normale qu’en réponse à une anémie aiguë. Bien que les cibles et mécanismes effecteurs précis de l'EPO restent à identifier, ce travail ouvre la voie à l’étude d’un nouvel aspect de la physiologie érythrocytaire en abordant l’angle de la (dé)régulation de l’élimination érythrocytaire en conditions normales et pathologiques indépendamment de la qualité du GR circulant. La compréhension fine de ce mécanisme et son implication potentielle en pathologie comme en transfusion permettrait également à terme le développement de nouveaux outils thérapeutiques.