Immunité des cancers colorectaux et gastriques avancés, et impact des anti-angiogéniques sur les lymphocytes T régulateurs

Immunity in advanced colorectal and gastric, and impact of antioangiogenics on T regulatory lymphocytes

• Auteur / Autrice : Simon Pernot
• Direction : Julien Taieb
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 17/12/2019
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Paris Centre de Recherche Cardiovasculaire (Paris ; 2010-....)
• Jury : Président / Présidente : Nathalie Chaput-Gras
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Nathalie Chaput-Gras, Abdel-Majid Khatib, Bruno Ségui, Magali Terme, Laurence Weiss
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Abdel-Majid Khatib, Bruno Ségui

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancer colorectal

Antiangiogéniques

Lymphocytes T régulateurs

Mots clés libres

Cancer colorectal

Lymphocytes T régulateurs

Cancer gastrique

Angiogenèse

Colorectal cancer

Regulatory T cells

Gastric cancer

Angiogenesis

Résumé

L'immunité joue un rôle dans la survenue et la progression des cancers de l'epithélium digestif glandulaire parmi lesquels le cancer colorectal (CCR) et le cancer gastrique (CG). Cependant les tumeurs induisent des mécanismes d'échappement au système immunitaire, comme l'induction de cellules immunosuppressives, parmi lesquelles les lymphocytes T régulateurs (Treg). Le Bevacizumab (BV) et l'Aflibercept (AFL), deux molécules anti-angiogéniques (AA) ciblant le VEGF, ont montré une efficacité dans le traitement des patients ayant un CCR métastatique (CCRm). Dans la 1ère partie, nous avons montré le rôle prépondérant de la voie VEGF-A/VEGFR dans ces phénomènes dans un modèle murin de CCR, ainsi que chez des patients atteints de CCRm. En effet, une baisse de plus de 10% des Treg était observée chez 2/3 des patients traités par BV, mais pas dans un groupe contrôle, sans BV. Les anti-VEGF permettaient d'inhiber la prolifération des Treg induits par la tumeur. Nous avons également montré qu'il existait une population de Treg exprimant le VEGFR2 chez des souris porteuses de tumeurs. Cette population a été retrouvé chez des patients atteints de cancer, et pourrait être impliquée dans les phénomènes d'immunorégulation en lien avec le microenvironnement tumoral. Nous avons également étudié la modulation des mécanismes immunorégulateurs induits par l'Aflibercept. Cette molécule cible outre la voie VEGF-2/VEGFR-2 d'autres voies alternatives de l'angiogenèse, qui pourraient être impliquées également dans les phénomènes immunomodulateurs. Nous avons pu montrer, dans des modèles murins, et dans le cadre d'études ancillaires d'essais cliniques, que l'aflibercept entrainait une diminution importante des Treg, et plus particulièrement des Treg mémoires, mais non spécifique d'une sous-population particulière. Par ailleurs l'aflibercept modulait également d'autres populations régulatrices. Enfin, nous avons étudié la valeur pronostique et prédictive de ces phénomènes chez les patients atteints de CCRm traités par antiangiogéniques, dans le cadre d'études ancillaires. Dans une 2ème partie, nous avons, dans le cadre d'une étude ancillaire d'un essai clinique, montré que les Tregs circulants étaient moins fréquents chez les patients atteints d'adénocarcinome gastrique à cellules indépendantes (ADCI) Les Treg diminuaient également avec un traitement ciblant HGF/c-Met, voie antiangiogénique indirecte. Cependant, ce taux de Treg n'était pas pronostic ni associé au taux de cellules tumorales circulantes. Nous avons également montré que parallèlement, les ADCI avaient une infiltration en cellules effectrices également moins importantes, témoignant d'un phénotype de « cold tumor », ignoré par le système immunitaire. Ces résultats pourraient permettre d'optimiser des stratégies d'immunothérapie ciblant spécifiquement les populations immunosuppressives décrites et les mécanismes impliqués.

Immunity plays a role in the occurrence and progression of cancers of the glandular digestive epithelium including colorectal cancer (CRC) and gastric cancer (GC). However, tumors induce escape mechanisms to the immune system, such as the induction of immunosuppressive cells, including regulatory T cells (Treg). Bevacizumab (BV) and Aflibercept (AFL), two anti-angiogenic (AA) molecules targeting VEGF, have shown efficacy in the treatment of patients with metastatic CRC (mCRC). In the first part, we showed the preponderant role of the VEGF-A / VEGFR pathway in these phenomena in a mouse model of CCR, as well as in patients with mCRC. Indeed, a decrease of more than 10% of Treg was observed in 2/3 of patients treated with BV, but not in a control group, without BV. Anti-VEGF inhibited the proliferation of tumor-induced Tregs. We have also shown that there is a population of Treg expressing VEGFR2 in tumor-bearing mice. This population has been found in patients with cancer, and may be involved in immunoregulatory phenomena related to the tumor microenvironment. We also studied the modulation of immunoregulatory mechanisms induced by Aflibercept. This molecule target besides the VEGF-2 / VEGFR-2 pathway other alternative pathway of angiogenesis, which could be involved also in immunomodulatory phenomena. We have been able to show, in mouse models, and in the context of ancillary studies of clinical trials, that aflibercept led to a significant decrease in Treg, and more particularly in memory Tregs, but not specific to a subpopulation. Aflibercept also modulated other regulatory populations. Finally, we studied the prognostic and predictive value of these phenomena in patients with mCRC treated with antiangiogenic agents in ancillary studies. In a second part, we have, in an ancillary study of a clinical trial, shown that circulating Tregs were less frequent in patients with single ring cell gastric adenocarcinoma (SRCC). The Treg also decreased with a treatment targeting HGF / c-Met, an indirect antiangiogenic pathway. However, this rate of Treg was not prognostic nor associated with the rate of circulating tumor cells. We have also shown that in parallel, SRCC had also a less important infiltration in effector cells, suggesting a ''cold tumor'' phenotype, ignored by the immune system. These results could lead to optimize immunotherapy strategies specifically targeting the immunosuppressive populations described and the mechanisms involved.