Composition corporelle et métabolisme énergétique au cours du cancer

par Guillaume Ulmann

Thèse de doctorat en Biochimie

Sous la direction de Jean-Pascal de Bandt.

Soutenue le 19-12-2019

à l'Université Paris Cité , dans le cadre de École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....) , en partenariat avec Prévention et traitement de la perte protéique musculaire en situation de résistance à l'anabolisme (laboratoire) .

Le président du jury était Luc A. Cynober.

Le jury était composé de Jean-Pascal de Bandt, Luc A. Cynober, Laurence Genton, Xavier Hébuterne, Sami Antoun, François Goldwasser.

Les rapporteurs étaient Laurence Genton, Xavier Hébuterne.


  • Résumé

    La cachexie cancéreuse est une complication fréquente du cancer aux conséquences dramatiques sur la survie des patients. Ce syndrome se caractérise par une diminution de la masse musculaire avec ou sans atteinte de la masse grasse dans un contexte inflammatoire et hypercatabolique. L'identification des facteurs responsables de son développement est un élément majeur de la prise en charge des patients. Notre groupe a montré précédemment une prévalence importante des altérations de la dépense énergétique de repos (DER) dans une population hétérogène de patients atteints de cancer. L'hyper et l'hypométabolisme, définis comme une DER mesurée différant notablement de la DER calculée, étaient associés à une diminution de l'efficacité et de la tolérance aux traitements et de la survie. Nous nous sommes donc interrogés sur la signification de ces anomalies de la DER et sur leurs déterminants, et en particulier l'effet de l'âge qui pourrait fragiliser les patients. Dans un premier temps, nous avons caractérisé les effets sur la survie des altérations du métabolisme énergétique dans une population homogène de patients atteints de cancer broncho-pulmonaire non à petites cellules. Cette étude incluant 144 patients a montré une augmentation du risque de décès de 9 % pour chaque augmentation de 10 % du rapport DER mesurée/DER calculée. Nous montrons également que le seuil de DER mesurée/DER calculé le plus discriminant en matière de survie est 120 % avec un hazard ratio de 2,16 pour la mortalité. Nous nous sommes ensuite intéressés aux déterminants de la DER et en particulier à l'effet de l'âge sur cette DER dans une étude prospective incluant 44 patients atteints de cancer broncho-pulmonaires non à petite cellules. L'analyse multivariée montre que les déterminants principaux de la DER chez ces patients sont le sexe et le poids alors que l'âge n'a pas d'influence significative. En revanche, la DER, lorsqu'elle est rapportée à la masse maigre, n'est plus associée ni au poids ni au sexe mais de façon complexe avec la CRP et la TSH. Ainsi, les statuts inflammatoires et thyroïdiens apparaissent comme les principaux déterminants de la réponse métabolique au cancer. Nos résultats montrent également une corrélation inverse entre la DER rapportée à la masse maigre et le pourcentage de couverture des besoins énergétiques par le patient témoignant d'une incapacité à compenser l'augmentation de leurs besoins énergétiques. Ces deux études soulignent l'importance de l'évaluation, parallèlement à la DER, de la masse maigre et de son évolution chez ces patients. Si le scanner au niveau de la troisième vertèbre lombaire est la méthode de choix chez les patients atteints de cancer, nous avons voulu évaluer les performances de deux méthodes a priori plus adaptée pour le suivi : l'impédancemétrie bioélectrique (BIA) et le rapport créatinine/cystatine C (CC), chez 44 patients atteints de cancers variés. Ces deux méthodes sont bien corrélées avec le scanner en L3 mais avec pour la BIA des limites d'agrément larges. La sensibilité et la spécificité de ces techniques pour la détection d'une masse maigre insuffisante sont modestes, meilleures pour le CC que pour la BIA et meilleures chez l'homme que chez la femme. Une régression linéaire avec étude des modèles imbriqués permet d'améliorer significativement la prédiction du rapport créatinine/cystatine chez l'homme (sensibilité : 89,5 %, spécificité : 100 %). Nos résultats montrent l'importance pronostique de la mesure de la DER et de l'évaluation de la composition corporelle chez le patient atteint de cancer. Néanmoins, nous pouvons nous interroger sur l'impact que la DER peut ou doit avoir sur la décision thérapeutique. Une meilleure connaissance des mécanismes à l'origine de l'altération du métabolisme énergétique chez le patient atteint de cancer devrait permettre d'identifier de nouvelles cibles et stratégies thérapeutiques.

  • Titre traduit

    Body composition and energy metabolism in the patient with cancer


  • Résumé

    Cancer cachexia is a frequent complication of cancer with dramatic consequences on patient survival. This condition is characterized by a decrease in muscle mass with or without loss of fat mass in an inflammatory and a hypercatabolic context. The identification of the factors responsible for its development is a major element in patient care. Our group has previously shown a high prevalence of alterations in resting energy expenditure (REE) in a heterogeneous population of patients with cancer. Hypo and hypermetabolism, defined as a measured REE that differed significantly from the calculated REE, were associated with decreased treatment tolerance and efficacy and decreased survival. We therefore questioned the significance of these REE modifications and their determinants, and in particular the effect of age that could make patients more vulnerable. First, we further characterized the influence on survival of energy metabolism alterations in a homogenous population of patient with non-small cell lung cancer. This study including 144 patients showed a 9% increase in the risk of death for every 10% increase in the measured DER/calculated DER ratio in multivariate analysis. We also show that the most discriminating threshold of this ratio for survival is 120% with a hazard ratio of 2.16 for mortality. We then addressed the determinants of DER and in particular the effect of age on DER in a prospective study involving 44 patients with non-small cell lung cancer. The multivariate analysis showed that the main determinants of REE in these patients were sex and weight while age has no significant influence. On the other hand, when adjusted for lean body mass, DER is no longer associated with sex and weight but in a complex way with CRP and TSH. Thus, inflammatory and thyroid statuses appear to be the main determinants of the metabolic response to cancer. Our results also show an inverse correlation between REE relative to lean body mass and the percentage of energy requirements covered by the patient, indicating an inability to compensate for the increase in their energy needs Last, these two studies highlight the importance of assessing lean body mass and its evolution in these patients in parallel with the REE. If the CT scan at the level of the third lumbar vertebrae is the method of choice in cancer patients, we wanted to evaluate the performance of two methods a priori more suitable for monitoring: bio-impedance analysis (BIA) and creatinine to cystatin C ratio (CC). These two methods are well correlated with the L3-CT scan but with wide agreement limits for BIA. The specificity and sensitivity of these techniques for the detection of insufficient lean body mass are modest, better for CC than for BIA and better for men than women. A linear regression with nested models analysis significantly increases CC predictive value in men (sensitivity: 89.5%, specificity: 100%). Our results clearly emphasize the prognostic value of REE measurement and body composition assessment in patients with cancer. However, their value in terms of patient management still needs to be assessed. A better understanding of the mechanisms responsible for the alteration of energy metabolism in cancer patients should make it possible to identify new targets and therapeutic strategies.


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