Étude de l'implication de RANKL dans la croissance du squelette crâniofacial sur deux modèles expérimentaux d'invalidation, permanente et transitoire

Consequências dentoalveolares dos tratamentos ósseos antirreabsortivos durante o crescimento

Deciphering RANKL signaling implications in craniofacial skeleton growth through its permanent and transient invalidations

• Auteur / Autrice : Andrea Cristina da Silva Gama Cerqueira
• Direction : Beatriz Castañeda, Ana-Carolina Acevedo
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacologie
• Date : Soutenance le 29/11/2019
• Etablissement(s) : Université Paris Cité en cotutelle avec Universidade de Brasília
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche des Cordeliers (Paris ; 2007-....)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Christophe Fricain
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Christophe Fricain, Frédéric Lezot, Paulo Marcio Yamaguti
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Christophe Fricain, Ricardo Della Coletta

Mots clés

Mots clés contrôlés

Processus alvéolaire

Résorption osseuse

Molaire

Dentition

RANKL

Mots clés libres

Ostéopetrose

Eruption dentaire

Elongation radiculaire

Voie de signalisation RANKL/RANK/OPG/LGR4

Osteopetrose

Erupção dentária

Elongação radicular

Via desinalização RANKL/RANK/OPG/LGR4

Osteopetrosis

Tooth eruption

Root elongation

RANKL/RANK/OPG/LGR4 signaling pathway

Résumé

Les observations relatives aux pathologies ostéopétrotiques ont montré que les résultats bucco-dentaires les plus fréquents chez les patients consistaient en une ostéomyélite des mâchoires, des anomalies d'éruption et des anomalies dentaires. Ces observations ont soulevé la question de l'origine de tels défauts du phénotype dento-alvéolaire associés à l'ostéopétrose, en plus d’une fonction ostéoclastique défectueuse. L’objectif de ce projet était d’évaluer l’importance de l’impact des invalidations de la voie de signalisation RANKL/RANK/OPG /LGR4 et ses effets sur la croissance osseuse crâniofaciale, le développement dentaire et l’éruption. Nous avons choisi de travailler avec différents modèles d'ostéopétrose chez la souris correspondant à des invalidations permanentes et transitoires d’un facteur maître de l'ostéoclastogenèse, RANKL. L’ensemble des expériences effectuées dans un contexte ostéopétrotique d’invalidation permanente de RANKL a permis d’affirmer que le RANKL maternelle soluble est capable de franchir la barrière placentaire. Il peut donc participer au développement du squelette crâniofacial, principalement par ses implications dans des communications cellulaires et le contrôle de la différenciation des ostéoclastes. Au cours du développement ultérieur des dents, les souris mutantes pour Rankl présentaient des altérations importantes des racines. Nos analyses comparatives des conséquences dento-alvéolaires des invalidations transitoires et permanentes de RANKL ont permis de démontrer qu'outre l'ostéoclastogenèse défectueuse, des perturbations des communications cellulaires sont présentes avec une sévérité progressive en relation avec la pénétrance de l’invalidation RANKL en termes d'intensité et de fenêtre temporelle. Nos résultats obtenus sur des modèles murins invalidés pour Rankl ont démontré que les éruptions molaires défectueuses, plus particulièrement les rétentions primaires molaires, font partie de l'altération générale de la croissance crâniofaciale. Ceci a été confirmé par nos données cliniques démontrant que les rétentions d'éruptions primaires sont associées à un phénotype crâniofacial particulier. Cette étude suggère que toutes les dents incluses chez les patients pourraient être la conséquence de perturbations spatio-temporelles de la signalisation RANKL par des acteurs exogènes qui restent à caractériser.

Observações relativas a patologias osteopetróticas mostraram que os achados oro-dentais mais frequentes em pacientes consistiam em osteomielite dos maxilares, defeitos de erupção e anomalias dentárias. Essas observações levantaram a questão da origem de tais variações no fenótipo dento-alveolar associado à osteopetrose, além de apenas uma função osteoclástica defeituosa. O objetivo deste projeto foi avaliar a importância do impacto das inativações da via de sinalização RANKL/RANK/OPG/LGR4 e seus efeitos no crescimento ósseo craniofacial, no desenvolvimento dental e na erupção. Optamos por trabalhar com modelos de osteopetrose em camundongos correspondentes a inativações permanentes e transitórias da proteína mestre da osteoclastogênese, RANKL. A série de experimentos realizados em um contexto osteopetrótico de inativação permanente do RANKL permitiu afirmar que o RANKL solúvel da mãe é capaz de atravessar a barreira placentária e, portanto, pode participar do desenvolvimento do esqueleto craniofacial, principalmente por suas implicações na comunicação célula-célula e controle da diferenciação dos osteoclastos. Durante o desenvolvimento posterior do dente, os camundongos Rankl knock out mostraram importantes alterações nas raízes. Nossas análises comparativas das conseqüências dento-alveolares das inativações transitórias e permanentes do RANKL permitiram demonstrar que, além da osteoclastogênese defeituosa, as perturbações das comunicações célula-célula estão presentes com uma gravidade gradual em relação à penetrância da inativação de RANKL em termos de intensidade e tempo. Nossos resultados obtidos em modelos de camundongos demonstraram que erupções molares defeituosas, mais especificamente retenções dos molares, fazem parte da alteração geral do crescimento craniofacial. Os achados clínicos, evidenciaram que as retenções primárias de erupção estão associadas a um fenótipo craniofacial específico. Esse estudo sugere que dentes retidos em pacientes podem ser conseqüências de perturbações espaço-temporais da sinalização RANKL por atores exógenos que ainda precisam ser caracterizados.

Observations relative to osteopetrotic pathologies, showed that the most common oro-dental features in patients with osteopetrosis include osteomyelitis of the jaws, eruption defects and dental anomalies. These observations have raised the question of the origin of such variations in the dento-alveolar phenotype associated to osteopetrosis other than just a defective osteoclastic function. The aim of this project was to assess the importance of the impact of RANKL/RANK/OPG/LGR4 signaling pathway invalidations and its effects on the craniofacial bone growth, the dental development and eruption. We have chosen to work with osteopetrosis models in mouse corresponding to permanent and transient invalidations of the master protein of the osteoclastogenesis, RANKL. The series of experiments performed in an osteopetrotic context of permanent invalidation of RANKL enabled to state that the maternal soluble RANKL is able to cross the placenta barrier and so may participate in the development of the craniofacial skeleton, mostly through its implications in cell-to-cell communications and the osteoclast differentiation control. During tooth later development, the Rankl null mutant mice showed important root alterations. Our comparative analyses of the dento-alveolar consequences of transient and permanent invalidations of RANKL has enabled to demonstrate that in addition to the defective osteoclastogenesis, perturbations of the cell-to-cell communications are present with a gradual severity in relation with the penetrance of the RANKL invalidation in terms of intensity and timing. Our results obtained in mouse models demonstrated that defective molar eruptions, more specifically molar retentions, are part of general craniofacial growth alteration. This was confirmed by our clinical data evidencing that primary eruption retentions are associated with a particular craniofacial phenotype. This study suggests that any retained teeth in patients could be the consequence of spatio-temporal perturbations of the RANKL signaling by exogenous actors that remain to be characterized.