Pharmacocinétique de population et optimisation de la posologie de la céfotaxime et de la pipéracilline en réanimation pédiatrique

Population pharmacokinetics and dosing optimization of cefotaxime and piperacillin in critically ill children

• Auteur / Autrice : Agathe Béranger
• Direction : Saïk Urien
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacocinétique
• Date : Soutenance le 29/11/2019
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Pharmacologie et évaluations thérapeutiques chez l'enfant et la femme enceinte (Paris ; 2014 -....)
• Jury : Président / Présidente : Étienne Javouhey
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Étienne Javouhey, Marie-Clémence Verdier, Déborah Hirt
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Étienne Javouhey, Peggy Gandia

Mots clés

Mots clés contrôlés

Posologie

Réanimation en pédiatrie

Pipéracilline

Céfotaxime

Bêta-lactamines

Pharmacocinétique de population

Mots clés libres

Pharmacocinétique de population

Béta-lactamines

Enfant gravement malade

Population pharmacokinetics

Beta-lactam

Pediatric intensive care unit

Résumé

Contexte : Les béta-lactamines sont les antibiotiques les plus prescrits à travers le monde. Avec l'utilisation de posologie standardisée en mg.kg-1, les enfants gravement malades ont des variabilités inter et intra-individuelles importantes et une altération de leurs paramètres pharmacocinétiques (PK). Ainsi, le risque de concentrations d'antibiotique non optimales est significatif dans cette population vulnérable. Les objectifs étaient de construire des modèles de PK de population pour la céfotaxime (CTX) et son métabolite désacétyl-céfotaxime (D-CTX) et pour la pipéracilline (PIP), afin d'optimiser l'exposition au médicament pour les enfants en réanimation. Méthodologie : Cette étude prospective a été conduite en réanimation et surveillance continue médico-chirurgicales pédiatriques à l'hôpital Necker Enfants-Malades (Paris, France), à l'aide du protocole Optimome (enregistré sur www.clinical.trial.gov, NCT02539407). Les enfants gravement malades pesant moins de 2.5 kg et recevant de la CTX ou de la PIP étaient inclus. Les dosages de CTX, D-CTX et PIP étaient quantifiés par chromatographie liquide à haute performance. La pharmacocinétique était décrite par des modèles non linéaires à effets mixtes avec le logiciel MONOLIX. Les simulations de Monte Carlo permettaient d'optimiser les posologies afin d'atteindre la cible PK, le plus souvent 100% fT>CMI, à savoir maintenir la concentration plasmatique au-dessus de la concentration minimale inhibitrice de la bactérie, durant tout l'intervalle entre les doses. Résultats Un total de 151 enfants ont été inclus de Septembre 2015 à Février 2019, avec un âge post natal médian (min-max) de 2.6 (0-19) ans, un poids de 12.7 (2.5-69) kg, un score de gravité PELOD-2 (Pediatric Logistic Organ Dysfunction-2) de 2 (0-16) et une filtration glomérulaire estimée par la formule de Schwartz 1976 de 164 (29-675) mL.min-1.1.73m-2. Pour la CTX / D-CTX et PIP, un modèle à 1 compartiment avec une élimination d'ordre 1 convenait le mieux à la description des données. Les valeurs médianes (min-max) des clairances de la CTX, D-CTX et leur volume de distribution étaient respectivement de 0.97 (0.3-7.1) L.h-1, 3.2 (0.6-16.3) L.h-1 et 0.3 (0.2-0.41) L.kg-1. Les valeurs médianes (min-max) de la clairance de la PIP et son volume de distribution étaient respectivement de 3 (0.71-10) L.h-1 et 0.33 (0.21-0.86) L.kg-1. Pour chacun des modèles, le poids a été intégré selon la règle de l'allométrie. Pour le modèle CTX / D-CTX, l'âge post-natal était une covariable significative sur la clairance. Pour le modèle PIP, deux covariables expliquaient une variabilité interindividuelle : l'estimation de la filtration glomérulaire pour la clairance et le score de gravité PELOD-2 pour le volume de distribution. Selon les simulations, les concentrations résiduelles de CTX et PIP étaient basses et seules les perfusions prolongées et/ou continues garantissaient une haute probabilité d'atteindre la cible PK, en particulier pour les patients atteints d'une augmentation de la clairance rénale. Pour la PIP, la méthode la plus précise pour estimer la clairance et ainsi la filtration glomérulaire était la clairance de la créatinine sur 12 heures. Conclusion : Pour les enfants gravement malades, les administrations standards intermittentes de CTX et PIP ne sont pas adaptées pour atteindre la cible PK. Pour la même dose journalière, les perfusions prolongées ou continues étaient les seules modalités d'administration permettant d'atteindre cette cible, pour notre population. Etant donné que la perfusion continue est réalisable en réanimation pédiatrique, elle devrait être envisagée en pratique courante. Pour le modèle PIP, la clairance de la créatinine sur 12 heures permettait de mieux estimer la clairance et les concentrations prédites.

Background : Beta-lactams are the most prescribed antibiotic worldwide. Critically ill children frequently show a high between and within subject variability and alterations of pharmacokinetic (PK) parameters while standard dosing regimens in mg.kg-1 are currently used. Therefore the risk of non-optimal antibiotic concentrations is significant in this vulnerable population. This study aimed to build a population pharmacokinetic model for cefotaxime (CTX) and its metabolite desacetylcefotaxime (D-CTX) and piperacillin (PIP), in order to optimize drug exposure for all critically ill children. Methods This prospective study was conducted in pediatric intensive care unit at the Necker Enfants-Malades Hospital (Paris, France), with the protocol Optimome (registered at www.clinical.trial.gov, NCT02539407). Critically ill children weighing more than 2.5 kg and receiving CTX or PIP infusions were included. CTX, D-CTX and PIP were quantified by high performance liquid chromatography. Pharmacokinetics was described using the non-linear mixed effect modelling software MONOLIX. Monte Carlo simulations were used to optimize dosing regimen. The PK target was to maintain the plasma concentration above the minimum inhibitory concentration of the pathogen, throughout the dosing interval, i.e. 100% fT>MIC, meaning. Results : A total of 151 children were included from September 2015 to February 2019, with a median (range) post natal age of 2.6 (0-19) years, body weight of 12.7 (2.5-69) kg, Pediatric Logistic Organ Dysfunction-2 (PELOD-2) severity score of 2 (0-16) and estimated glomerular filtration rate according to the Schwartz 1976 formula of 164 (29-675) mL.min-1.1.73m-2. For both CTX / D-CTX and PIP, a one compartment model with first-order elimination adequately described the data. Median (range) values for CTX clearance, D-CTX clearance and volume of distribution were respectively 0.97 (0.3-7.1) L.h-1, 3.2 (0.6-16.3) L.h-1 and 0.3 (0.2-0.41) L.kg-1. Median (range) values for PIP clearance and volume of distribution were respectively 3 (0.71-10) L.h-1 and 0.33 (0.21-0.86) L.kg-1. For both models, body weight was the main covariate according to the allometric rule. For CTX / D-CTX, post natal age was a statistically significant covariate on clearance. For PIP, estimated glomerular filtration rate and PELOD-2 severity score partly explained the between-subject variability in clearance and volume, respectively. According to the simulations, CTX and PIP residual concentrations were low and extended and/or continuous infusion provided the highest probability to reach the PK target, especially for patients suffering from augmented renal clearance. For PIP, the most accurate method to evaluate the clearance and thus the glomerular filtration rate was the 12-hour creatinine clearance. Conclusions : In critically ill children, standard intermittent CTX or PIP dosing regimens are not adequate to reach the PK target. For the same daily dose, extended or continuous infusion was the most accurate choice to attain the target, in our setting. As continuous administration is achievable in PICU, it should be considered for clinical practice. For PIP, data were best fitted using the 12-hour creatinine clearance.