Synthèse de nouveaux inhibiteurs de la réplication du VIH et étude de la décarbométhoxylation par catalyse au cuivre

Synthesis of new HIV replication inhibitors and study of the decarbomethoxylation of aromatic esters catalysed by copper

• Auteur / Autrice : Jeanne Fichez
• Direction : Patricia Busca
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 08/11/2019
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Chimie et Biochimie Pharmacologiques et Toxicologiques (Paris ; 1998-....)
• Jury : Président / Présidente : Philippe Belmont
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Philippe Belmont, Samir Messaoudi, Luigi A. Agrofoglio, Nadège Lubin-Germain, Cathia Soulié, Guillaume Prestat
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Samir Messaoudi, Luigi A. Agrofoglio

Mots clés

Mots clés contrôlés

Inhibiteurs

Virus -- Reproduction (biologie)

Pyrazoles

Composés hétérocycliques

VIH (virus)

Mots clés libres

VIH

Chimie médicinale

Inhibiteurs

Hétérocycles

Pyrazoles

Méthodologie

Défonctionnalisation

Proto-décarbométhoxylation

Catalyse organométallique

Cuivre

Palladium

HIV

Medicinal chemistry

Heterocycles

Pyrazoles

Methodology

Defunctionalisation

Proto-decarbomethoxylation

Organometallic-catalysis

Copper

Palladium

Résumé

Les travaux décrits dans ce manuscrit de thèse sont divisés en deux parties distinctes. La première s'inscrit dans le domaine de la chimie médicinale et est dédiée au développement d'inhibiteurs de la réplication du virus de l'immunodéficience humaine (VIH). La seconde est consacrée à l'étude méthodologique d'une nouvelle réaction de proto-décarbométhoxylation d'esters aromatiques, observée pendant mes travaux en tant que réaction secondaire et optimisée avec succès pour en faire une transformation d'intérêt synthétique. Au cours de ces dernières années, de nombreux progrès ont été réalisés concernant les thérapies antirétrovirales (ARV) permettant de faire de l'infection par le VIH une maladie chronique. Cependant, il est nécessaire de poursuivre la recherche de nouvelles molécules car il n'est toujours pas possible d'éradiquer ce virus et les traitements utilisés font systématiquement face au problème du développement de résistances. Dans ce contexte, deux hits de type aminopyrazole ont été identifiées au laboratoire pour leur excellente activité inhibitrice vis-à-vis de la réplication du virus. L'objectif de cette thèse était donc d'étudier les relations structure - activité afin d'améliorer les propriétés biologiques de ces hits. Nous avons pour ce faire synthétisé plus d'une centaine de composés, et deux d'entre eux ont montré une activité supérieure d'un log aux hits de départ. De plus, nous avons démontré que cette famille d'inhibiteurs n'appartient à aucune des classes de médicaments couramment utilisés en thérapie ARV, ce qui dans le contexte de la résistance constitue un avantage majeur. Concernant la partie méthodologique, divers systèmes catalytiques ont été développés depuis une dizaine d'année pour défonctionnaliser les acides benzoïques par catalyse au cuivre ou les esters phényliques correspondants par catalyse au ruthénium. La nouvelle réaction que nous avons mise au point permet pour la première fois de réaliser la proto-décarbométhoxylation d'esters méthyliques en une seule étape par catalyse au cuivre. Un long travail d'optimisation des conditions nous a permis d'étendre cette méthode de défonctionnalisation à une grande variété d'esters (hétéro)aromatiques diversement fonctionnalisés.

The work described in this thesis manuscript is divided into two distinct parts. The first one belongs to medicinal chemistry and is dedicated to the development of Human Immunodeficiency Virus (HIV) replication inhibitors. The second one is devoted to the methodologic study of a new reaction of proto-decarbomethoxylation of aromatic esters. This reaction was observed during my work as a side reaction and optimised successfully to achieve an interesting transformation in a synthetic point of view. For the last few years, much progress has been done concerning antiretroviral therapies (ART) making the infection by the HIV a chronic disease. However, further work is necessary because it is still impossible to eradicate the virus and all treatments face resistance development. In this context, two pyrazoles synthesised in our lab have been identified as hits for their excellent inhibitory activity against the virus replication. The PhD goal was to study structure - activity relationship to improve the biological activity of these hits. To do so, we synthesised more than a hundred compounds and two of them showed a one log improvement in comparison with the two starting hits. Moreover, we demonstrated that this inhibitors family does not belong to any of ART currently used, which is a major advantage in the context of resistance issues. Regarding methodologic part, various catalytic systems have been developed since the last ten years to defunctionalised benzoic acids by copper catalysis or phenyl esters by ruthenium catalysis. We have perfected this new reaction which allows for the first time to realise the proto-decarbomethoxylation of methyl esters in only one step via a copper catalysis. A long optimisation work on the conditions enable to extend this defunctionalisation method to a wide variety of (hetero)aromatic esters diversely functionalised.