Pharmacocinétique du raltégravir pendant la grossesse, par approche de population

Population pharmacokinetics of raltegravir during pregnancy

• Auteur / Autrice : Yi Zheng
• Direction : Jean-Marc Tréluyer, Déborah Hirt
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacocinétique
• Date : Soutenance le 06/11/2019
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Pharmacologie et évaluations thérapeutiques chez l'enfant et la femme enceinte (Paris ; 2014 -....)
• Jury : Président / Présidente : Valériane Leroy
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Valériane Leroy, Nicolas Simon, Bernard Do
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Nicolas Simon, Bernard Do

Mots clés

Mots clés contrôlés

Infections materno-fœtales

Ultrafiltration

VIH (virus)

Femmes enceintes

Pharmacocinétique de population

Raltégravir

Mots clés libres

Raltégravir

Pharmacocinétique en population

Femme enceinte

VIH

Chromatographie

Fraction libre

Ultrafiltration

Raltegravir

Population pharmacokinetics

Pregnant women

HIV

Chromatography

Unbound fraction

Unltrafiltration

Résumé

La transmission mère-enfant contribue à 9% des nouvelles infections par le Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH). La décroissance de la charge virale (CV) est le principal facteur pour prévenir la transmission materno-foetale. Le raltégravir, a déjà montré son efficacité pour diminuer rapidement la CV avec des effets secondaires limités chez les adultes dans plusieurs études cliniques. Ainsi, le raltégravir peut être un bon candidat pour traiter une femme enceinte dépistée tardivement. Cependant, les changements physiologiques pendant la grossesse influent significativement sur la pharmacocinétique du médicament ce qui risque d'entrainer une baisse des concentrations et d'impacter sur l'effet au traitement. A ce jour, la pharmacocinétique du raltégravir pendant la grossesse a été rapportée dans deux études cliniques, chez un faible nombre de patientes et ont montré une diminution de l'exposition du raltégravir. Néanmoins, aucun donné n'est disponible sur la pharmacocinétique du raltégravir libre qui est considéré comme la forme active du raltégravir. L'objectif principal de cette étude était de décrire la pharmacocinétique du raltégravir chez la femme enceinte infectée par le VIH-1, au troisième trimestre de la grossesse (entre 30 et 37 semaines d'aménorrhée) et un mois après l'accouchement (entre 4 et 6 semaines de postpartum), ainsi que chez le nouveau-né. Les objectifs secondaires étaient d'estimer la fréquence des femmes, sous traitement comportant le raltégravir, présentant une CV plasmatique indétectable à l'accouchement. Nous avons, tout d'abord, développé et validé une méthode en LC-MS/MS pour mesurer la concentration totale du raltégravir et de son métabolite le raltégravir-glucuronide. Dans ce travail, nous avons évalué la spécificité et la sélectivité, la justesse et la fidélité, le rendement, l'effet matrice, l'effet mémoire et la stabilité de la méthode. La fiabilité de cette méthode est aussi confirmée par les résultats de contrôle externe d'Asqualab (confirmé par ISO9001). (Zheng et al. Soumis dans Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analyse). Ensuite, nous avons développé et validé une méthode par ultrafiltration pour séparer la fraction libre du raltégravir et la quantifier par une LC-MS/MS méthode. (Zheng et al. Soumis dans Journal of chromatography B). A partir des concentrations de raltégravir libre, totale et glucuronide mesurées, nous avons construit un modèle de pharmacocinétique de population au troisième de la grossesse et postpartum pour le raltégravir libre. Par ce modèle, nous avons trouvé une diminution importante de l'absorption du raltégravir et une augmentation de son élimination. L'exposition de la fraction libre du raltégravir est diminuée de 13% pendant la grossesse par rapport au postpartum. Nous avons trouvé une diminution de 26% de l'exposition du raltégravir total, ce qui est cohérent avec les résultats publiés dans d'anciennes études. Cette diminution ne nécessite pas de modifier la dose de raltégravir pendant la grossesse. Au moment de l'accouchement, 93% (n=40) des mères ont une CV inférieure à 40 copies/mL. Aucune transmission mère-enfant n'a été observée. Les effets indésirables n'ont pas été attribués à l'utilisation de raltégravir. Ces résultats cliniques confirment que les traitements basés sur le raltégravir est efficace et bien toléré par les femmes enceintes (Zheng et al. Soumis au Clinical Infectious Diseases).

Mother-to-child transmission (MTCT) was one of the most severe causes which contributes to 9% of the new HIV infections. The decrease of viral load was shown to be the major factor for the Prevention of mother-to-child transmission. Raltegravir has been proven to effectively and quickly decrease plasma viral load with few adverse events for the adults in several clinical studies. Therefore, it can be a good choice to treat pregnant women who discover their seropositivity late. However, the physiologic changes during pregnancy could significantly modify the pharmacokinetics of the drugs which could result in a concentration decrease and in the treatment failure. Up to now, the pharmacokinetic of raltegravir during pregnancy was available only in two clinical studies with few pregnant women. The exposure to raltegravir in pregnant women was shown to decrease without clinically meaningful effect. The main objective of this clinical trial is to study pharmacokinetic properties of raltegravir in pregnant women infected by HIV-1, during the third trimester of pregnancy (between 30 and 37 weeks of amenorrhea) and 1 month after childbirth (between 4 and 6 weeks postpartum). Firstly, we have developed and validated a LC-MS/MS method for the quantification of the concentration of total and glucuronide raltegravir in human plasma. In this work, we have evaluated the specificity and selectivity, the precision and accuracy, the recovery, the matrix effect, the carry-over effect and the stability of the method. This method was also confirmed by external control from Asqualab (Comfirmed by ISO9001). (Zheng et al. Soumis dans Journal of Pharmceutical and Biomedical Analyse). Secondly, we have developed and validated an ultrafiltration method to separate the unbound raltegravir and to quantify by a validated LC-MS/MS method. (Zheng et al. Soumis dans Journal of chromatography B). From the unbound, total and glucuronide raltegravir concentration measured, we have developed the first population pharmacokinetic model of raltegravir in pregnant women. In this model, a decrease of raltegravir absorption and an increase of raltegravir excretion were observed. The exposure to unbound raltegravir was found to decrease by 13% during pregnancy compared to postpartum. The total raltegravir was found to decrease by 26% during pregnancy which was consistent to previous studies. A modification of the dose is thus not necessary during pregnancy. Eight adverse events in 7 women and four congenital abnormalities were reported, none was considered to be possibly related the use of raltegravir. At delivery, 93% (n=40) of pregnant women have a viral load < 40 copies/mL. No mother to child transmission was found. The adverse effects observed in this study are not considered to have relation with the use of raltégravir. A good efficacy and tolerance of raltegravir during pregnancy was confirmed by these results (Zheng et al. Soumis au Clinical Infectious Diseases).