Effet des polluants organiques persistants et des pré-adipocytes dans la progression tumorale dans le cancer du sein

Effect of persistent organic pollutants and pre-adipocytes in tumor progression in breast cancer

• Auteur / Autrice : Meriem Koual
• Direction : Xavier Coumoul
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Toxicologie
• Date : Soutenance le 23/10/2019
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Pharmacologie, Toxicologie et Signalisation Cellulaire (Paris ; 2006-2013)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Yves Pierga
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Yves Pierga, Catherine Muller, Farzad Pakdel, Laurence Huc, Anne-Sophie Bats, Michèle Sabbah
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Catherine Muller, Farzad Pakdel

Mots clés

Mots clés contrôlés

Adipocytes

Polluants organiques persistants

Toxicologie

Cancer du sein

Mots clés libres

Cancer du sein

Métastases

Adipocytes associés au cancer

Polluants organiques persistants

Dioxine

Microenvironnement tumoral

Cellules souches cancéreuses

Breast cancer

Metastasis

Cancer-associated-adipocytes

Persistent organic pollutants

Dioxin

Tumoral microenvironnement

Cancer-stem-cells

Résumé

Malgré les avancées dans le diagnostic et le traitement du (CS), plus de 12 000 femmes décéderont de cette maladie en France cette année. Ces décès sont en grande partie dues à la dissémination de la maladie, la survie globale à 5 ans n'étant que de 26% dans les cas de formes métastatiques. Comprendre les facteurs de risque de progression tumorale et les mécanismes sous-jacents est un enjeu majeur en termes de santé publique notamment dans les populations à risque comme les patients obèses. Le tissu adipeux, composant majeur du microenvironnement tumoral dans le CS, est un réservoir important de polluants organiques persistants (POP) à la fois cancérigènes et perturbateurs endocriniens, et également une source interne chronique de ces molécules qui sont libérées de façon constante dans le sang. Outre leur effets toxiques et pro-invasifs directs, nous avons postulé l'hypothèse que ces POP, dont les dioxines, pouvaient avoir des interactions avec le tissu adipeux et modifier le phénotype des adipocytes péri-tumoraux dont l'effet pro-invasif sur les cellules tumorales est déjà connu. Les résultats de l'étude clinique METAPOP qui évalue l'association entre les taux sériques et adipeux de POP et la présence d'une atteinte métastatique ganglionnaire chez les patientes prise en charge pour un CS montrent que les concentrations de dioxines et de certains autres polluants donc plusieurs polychlorobiphényles dans le tissu adipeux sont positivement associées 1) au risque de métastase ganglionnaire et à la taille de la tumeur et 2) que cette association était encore plus forte chez les patientes présentant un IMC égal ou supérieur à 25 kg/m2 (c'est à dire une majorité de la population dans les pays Européens). Au niveau expérimental, à l'aide d'un système de co-culture en insert de cellules cancéreuses mammaires et de cellules pré-adipocytaires, exposées ou non à la dioxine, nous avons montré que la co-exposition « pré-adipocytes/polluant » entrainait des modifications majeures du phénotype des cellules cancéreuses mammaires avec l'acquisition d'un caractère « cellule souche cancéreuse » associé à la progression tumorale métastatique et à la chimiorésistance. Ce phénotype agressif et pro-métastatique est confirmé in vivo sur un modèle de xénogreffe chez l'embryon de poisson zèbre. La génération par la co-exposition de cellules géantes polynucléées est l'une des hypothèses pouvant expliquer l'acquisition de ces propriétés pro-invasives. Les POP pourraient ainsi contribuer à la progression tumorale et au développement métastatique dans le CS d'une part par leurs effets toxiques directs et d'autre part en ciblant le microenvironnement tumoral. Ces résultats pourraient expliquer le pronostic sombre chez les patientes obèses. Compte tenu du nombre important de cas, cette problématique représente potentiellement un problème majeur de santé publique, qui nécessite des investigations complémentaires pour mieux appréhender les mécanismes d'action mis en jeu.

Despite advances in the diagnosis and treatment of breast cancer (BC), more than 12 000 women in France will die this year of this disease. Most of these deaths are due to the spread of cancer cells in the body, the 5-year overall survival is only 26% in metastatic forms. Understanding tumor progression risk factors and the underlying mechanisms is a major challenge in terms of public health, especially in high-risk populations such as obese patients. Adipose tissue, an important component in BC tumoral microenvironment, is a major reservoir of carcinogenic persistent organic pollutants (POP) and also a chronic internal source of pollutants that are released slowly in the blood. In addition to their direct toxic and pro-invasive effects, we postulated the hypothesis that these POP including dioxins, could interact with adipose tissue and change peritumoral adipocytes phenotype already known for their pro-invasive effects on cancer cells. The results of the METAPOP clinical trial, which assesses the association between serum and adipose levels of POPs and the presence of metastatic lymph node involvement in BC patients, show that concentrations of dioxins and some other pollutant as polychlorinated biphenyl in adipose tissue are positively associated 1/with the risk of lymph node metastasis and tumor size, and 2/ this association was even stronger in patients with BMI greater than or equal to 25 kg / m2 (more than 50% of the European population). At the experimental level, through an insert co-culture system of mammary cancer cells and pre-adipocyte cells, exposed or not to dioxin, we have shown that pre-adipocyte / pollutant co-exposure lead to major phenotypical modifications of breast cancer cells with the acquisition of ''cancer stem cell'' properties associated with metastatic tumor progression and chemoresistance. This aggressive and prometastatic phenotype is confirmed in vivo on a zebrafish embryo xenograft model. The generation by co-exposure of polynucleate giant cells is one of the hypotheses to explain the acquisition of these pro-invasive properties. POP could contribute to tumor progression and metastatic development in BC by their direct effects and by targeting the tumor microenvironment. These data could explain the poor prognosis in obese patients. Given to the high number of cases, this question is potentially a major public health concern and further investigations are needed to understand the mechanisms involved.