Compréhension des mécanismes permettant d'aboutir à l'hémocompatibilité du cœur Carmat

Understanding of the mechanisms leading to the Carmat heart hemocompatibility

• Auteur / Autrice : Ulysse Richez
• Direction : David Smadja
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Hématologie
• Date : Soutenance le 24/09/2019
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Innovations Thérapeutiques en hÉMostase (Paris ; 2006-....)
• Jury : Président / Présidente : Pascale Gaussem
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Pascale Gaussem, Jean-Christian Roussel, Marie-Christine Durrieu, Antoine Capel, Christian Latrémouille
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Jean-Christian Roussel, Marie-Christine Durrieu

Mots clés

Mots clés contrôlés

Endothélialisation

Bioprothèses valvulaires

Hémodynamique

Péricarde

Coeurs artificiels

Mots clés libres

Cœur artificiel

Assistance circulatoire mécanique

Carmat

Hémocompatibilité

Péricarde bovin

Artificial heart

Mechanical circulatory assist device

Carmat

Hemocompatibility

Bovine pericardium

Résumé

Le Coeur Artificiel Total CARMAT est un dispositif d'assistance circulatoire mécanique, permettant un support circulatoire remplaçant la fonction cardiaque pour les patients atteints d'insuffisance cardiaque de stade terminal. L'hémocompatibilité des dispositifs médicaux au est une préoccupation primordiale afin de garantir leur sécurité d'utilisation pour les patients. Le domaine des dispositifs médicaux nécessite une approche pluridisciplinaire en raison de sa complexité et des différents aspects à prendre en compte au cours du développement tels que l'aspect physique et chimique des matériaux, mécanique de la création d'un flux sanguin, médical de la chirurgie, pharmaceutique du maintien de l'hémostase et également la gestion du risque au sein de tous ces aspects. Le coeur Carmat présente des innovations de rupture sous plusieurs aspects. La mise en mouvement du sang est assurée par une membrane hybride hémocompatible en péricarde bovin, par l'intermédiaire d'un fluide actionneur géré par une pompe électrohydraulique permettant d'obtenir des pressions physiologiques. La régulation de l'activité cardiaque de la prothèse se fait au moyen d'un mode de gestion automatique capable de répondre aux besoins de l'organisme grâce à des capteurs et un algorithme innovant. Ce travail de thèse présente les résultats de l'étude de validation de la sécurité d'utilisation de la membrane hybride du coeur artificiel total bioprothétique Carmat sous les aspects de vieillissement, risque de calcification et dommages sanguins grâce à des modélisations hémodynamiques validées par les résultats cliniques. Il comporte également une étude de l'hémocompatibilité des valves en péricarde bovin implantées avec le coeur Carmat, par une analyse histo-pathologique approfondie permettant pour la première fois de comprendre et avérer la mise en place de l'hémocompatibilité acquise du péricarde bovin chez l'Homme. Enfin, cette thèse présente l'exploitation de ces résultats dans la mise au point d'un modèle d'endothélialisation in-vitro du péricarde bovin reproduisant les observations faites, et permettant d'étudier l'impact de ces recouvrements dans un modèle in-vivo de calcification sous-cutané chez le rat. La compréhension des mécanismes permettant d'aboutir à l'hémocompatibilité du Coeur CARMAT permettra d'améliorer la gestion clinique des patients notamment l'anticoagulation, afin de réduire les risques d'effets indésirables tels que les hémorragies ou les événements thrombotiques. Les perspectives futures faisant suite à ce travail devront permettre de concevoir des dispositifs d'assistances circulatoires respectant les conditions nécessaires à une hémocompatibilité optimale ainsi qu'une durabilité importante afin de proposer aux patients un support circulatoire fiable à long terme comme alternative à la greffe cardiaque.

The CARMAT Total Artificial Heart is a mechanical circulatory assist device, providing a circulatory support replacing the cardiac function for patients with end-stage heart failure. The hemocompatibility of medical devices is a paramount concern to ensure their safe use for patients. The field of medical devices requires a multidisciplinary approach because of its complexity and the different aspects to take into account during development such as the physical and chemical aspect of the materials, the hemodynamics of the creation of a blood flow, the medical surgery, the pharmaceutical management of hemostasis and also risk management within all these aspects. The Carmat heart presents breakthrough innovations in many ways. The blood movement is ensured by a hemocompatible hybrid membrane made of bovine pericardium, through an actuator fluid managed by an electro-hydraulic pump to obtain physiological pressures. The cardiac activity of the prosthesis is regulated by means of an automatic management mode able to meet the needs of the body thanks to sensors and an innovative algorithm. This thesis presents the results of the validation study of hybrid membrane safety of use in the total Carmat artificial heart under the aspects of aging, risk of calcification and blood damage thanks to hemodynamic modelizations validated by the clinical results. It also includes a study of the hemocompatibility of the bovine pericardial valves implanted with the Carmat heart, by a thorough histopathological analysis allowing for the first time to understand and assess acquired hemocompatibility process of the bovine pericardium in human. Finally, this thesis presents the exploitation of these results in the development of an in-vitro endothelialization model of bovine pericardium, reproducing the observations made, and enabling the study of the impact of these cells coverings in a subcutaneous calcification rat model. The understanding of the mechanisms leading to the hemocompatibility of the CARMAT Heart will improve the clinical management of patients including anticoagulation, to reduce the risk of adverse effects such as hemorrhage or thrombotic events. The future perspectives following this work should help designing circulatory assistance devices respecting the conditions necessary for an optimal hemocompatibility as well as an important durability in order to offer to the patients a reliable long-term circulatory support as an alternative to cardiac transplantation.