Étude du rôle du système du complément dans le développement tumoral

Role of the complement system in tumor progression

• Auteur / Autrice : Marie Daugan
• Direction : Lubka Roumenina
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 25/11/2019
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche des Cordeliers (Paris ; 2007-....)
• Jury : Président / Présidente : Eric Tartour
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Eric Tartour, Ruben Pio, Christine Gaboriaud, Marta Biedzka-Sarek
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Ruben Pio, Christine Gaboriaud

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tumeurs

Système immunitaire

Mots clés libres

Complément

C1s

FH

Cancer

CcRCC

Complement

C1s

FH

Cancer

CcRCC

Résumé

Le système du complément fait partie intégrante du système immunitaire et permet via ses capacités d'opsonisation, de chimiotactisme et de lyse, de protéger l'hôte contre les pathogènes. Compte tenu de ces propriétés, le système du complément a longtemps été considéré comme un élément anti-tumoral. Cependant de récentes études, ont permis de repositionner ce système en montrant des effets pro-tumoraux associés au complément dans certains types de cancer et notamment à travers une modulation de la prolifération tumorale, l'angiogenèse ou le microenvironnement immunitaire. Ces effets peuvent être liés à un mode d'action extracellulaire des protéines du complément mais également à une action non conventionnelle en intracellulaire. Ainsi, le but de mon projet de recherche est de déterminer l'impact pronostique du complément dans la progression tumorale et de comprendre les mécanismes sous-jacents avec pour objectif l'identification de nouveaux marqueurs pronostiques et de nouvelles cibles thérapeutiques. Pour répondre à cette question, nous avons utilisé des outils bioinformatiques, des modèles in vitro, in vivo ainsi que différentes cohortes de patients. Une analyse transcriptomique pan-cancer a permis de mettre en évidence une hétérogénéité de l'expression des gènes du complément dans plus de 30 types de cancers différents. Parmi ces gènes, les gènes de la voie classique et de la voie alterne se trouvent fortement exprimés et associés à un rôle protecteur ou agressif du complément selon le type tumoral. Le carcinome rénal à cellules claires (ccRCC) fait partie des tumeurs présentant une surexpression des gènes du complément associée à un mauvais pronostic. Dans différentes cohortes de patients atteints de ccRCC, nous avons pu mettre en évidence une activation locale de la voie classique associée à une diminution de la survie des patients. Cette activation résulte d'une interaction dynamique entre les cellules tumorales et le microenvironnement immunitaire en présence de complexes immuns. De plus, le complément peut également avoir une action indépendante de la cascade du complément. Nos études ont montré que le Facteur H et le C1s pouvaient exercer des fonctions intrinsèques non canoniques en modifiant les caractéristiques cellulaires clés de la cellule tumorale telles que ; la prolifération, la survie, la migration ou encore le métabolisme. L'ensemble de ces données révèlent le potentiel du système du complément en tant que marqueur pronostique et cible thérapeutique.

The complement system is a component of the innate immune system and is involved in cell homeostasis and defense against pathogens through its opsonization, chemotaxis and lysis actions. According to these properties, the complement system has been for long considered as an anti-tumoral effector. However, recent studies have highlighted that complement can also have pro-tumoral effects by promoting tumor cell proliferation, angiogenesis and immunosuppressive microenvironment. These actions can be linked to a classical extracellular mode of action of complement proteins but also to an unconventional intracellular action. The objective of my phD project is to characterize the prognostic impact of complement in tumor progression and understand the mechanism behind this effect with the ultimate goal of identifying new prognostic biomarker or therapeutic targets. To answer this question, bioinformatic, in vitro, in vivo tools and cohorts of patients are used. A pan-cancer transcriptomic analysis reveals a high heterogeneity of the expression of complement genes in more than 30 different tumor types. Among the genes, classical pathway and alternative pathway genes are found strongly expressed and are associated with aggressive or protective effects depending on cancer type. The clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) belongs to the tumor with high expression of complement genes that are associated with bad prognosis. In different cohorts of ccRCC patients, we show that a local activation of the classical pathway occurs and it is associated with a decrease survival. This activation results form a dynamic interaction between tumor cells and immune microenvironment in presence of immune complexes. Moreover, the complement system can also play a role outside the cascade. Our studies show that Factor H and C1s exert non canonical intrinsic functions by modulating the key cellular characteristics of tumor cells such as; its metabolism, proliferation, survival or migration. Taking together, these data suggest that the complement system can be a good prognostic biomarker and a therapeutic target with great potential.