Maladie du greffon contre l'hôte aigüe (GVHa) : impact des lipopolysaccharides circulants et place du métabolisme des lipoprotéines pour leur neutralisation

Acute Graft-versus-Host Disease (GvHD) : impact of circulating lipopolysaccharides and role of the lipoprotein metabolism for their neutralization

• Auteur / Autrice : Cécile Chagué
• Direction : Philippe Saas, Étienne Daguindau
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire
• Date : Soutenance le 16/12/2019
• Etablissement(s) : Bourgogne Franche-Comté
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Interactions hôte-greffon-tumeur- ingénierie cellulaire et génique - UFC / HOTE GREFFON
• Partenaire(s) de recherche : Site de préparation : Université de Franche-Comté (1971-....)
• Jury : Président / Présidente : Marie-Thérèse Rubio
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Philippe Saas, Étienne Daguindau, Marie-Thérèse Rubio, Maryse Guérin, Béatrice Gaugler, Thomas Gautier
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Marie-Thérèse Rubio, Maryse Guérin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Transplantation de cellules souches hématopoïétiques

Maladie du greffon contre l'hôte

Cholestérol

Cytokines

Allogreffes

Lipoprotéines de haute densité

Lipopolysaccharides

Mots clés libres

Maladie du greffon contre l'hôte

Lipopolysaccharides

Lipoprotéines de haute densité

Allogreffe de cellules hématopoïétiques

Transport inverse

Graft-Versus-Host disease

Lipopolysaccharides

High-Density lipoproteins

Hematopoietic cell transplantation

Everse transport

Résumé

La maladie du greffon contre l’hôte aigüe (GVHa) est une complication majeure de l’allogreffe de cellules hématopoïétiques (alloCH) associée à une mortalité et une morbidité importantes. Les lipopolysaccharides (LPS) sont des signaux de danger impliqués dans l’activation des cellules présentatrices de l’antigène (CPA), la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires et l’entretien des lésions épithéliales intestinales. Dans ce contexte, rompre la cascade inflammatoire initiée par les LPS semble être une approche originale pour prévenir le développement de la GVHa. Ainsi, notre groupe se propose d’évaluer l’impact du Reverse LPS Transport (RLT) dans la physiopathologie de la GVH. Le RLT est une voie analogue au transport inverse du cholestérol qui correspond au transfert de molécules lipophiles vers les lipoprotéines de haute densité (HDL) pour leur élimination biliaire.En utilisant des modèles expérimentaux de GVHa, nous avons confirmé l’exposition aux LPS des souris receveuses par une technique basée sur la spectrométrie de masse. Nous avons ensuite exploré l’impact du RLT en modulant plusieurs effecteurs ou régulateurs potentiels. Nos principaux résultats montrent que :i) En absence totale de HDL (c.-à-d. des souris ApoA1tm1Unc knock-out), la mortalité et la sévérité de la GVHa sont augmentées chez les souris receveuses. Cette aggravation est associée à une accélération de la maturation des APC et une élévation des réponses lymphocytaires de type 1 dans la rate et le foie.ii) La concentration de HDL est effondrée dans le plasma des souris allogreffées, mais elle peut être corrigée par l’administration répétée de HDL isolées à partir de plasma humain. La restauration du taux de HDL circulantes permet d’améliorer significativement la survie et le score clinique des souris transplantées. De plus, l’administration de HDL réduit la concentration de LPS plasmatique et biliaire, la capacité des splénocytes à activer des lymphocytes T allogéniques et la production de cytokines pro-inflammatoires par les APC hépatiques.L’ensemble de ces données suggère que l’administration de HDL pourrait être une stratégie prophylactique pour prévenir la GVHa.

Acute Graft-versus-Host Disease (aGVHD) remains an important cause of mortality and morbidity after allogeneic hematopoietic cell transplantation (AHCT). Lipopolysaccharides (LPS) are described as critical triggers of antigen-presenting cell (APC) priming, cytokine release and intestinal mucosal damage sustainment. We hypothesize that modulating the reverse LPS transport (RLT) is a potential approach to mitigate aGVHD through the disruption of the inflammatory cascade initiated by LPS signaling. The RLT is a counterpart of reverse cholesterol transport in which lipophilic substances are integrated into high-density lipoproteins (HDL) for liver clearance.Using validated AHCT mouse models, we have confirmed the systemic LPS exposure by an innovative technique based on high performance liquid chromatography coupled to mass spectrometry and investigated the role of RLT by modulating several effectors or potential regulators. Our major findings show that:i) In the complete absence of circulating HDL (i.e. in ApoA1tm1Unc knock-out mice), recipient mice experienced a more severe GVHD associated with an increased APC maturation and type 1 T cell responses in the spleen and the liver.ii) The level of circulating HDL is collapsed in GVHD mice but could be corrected by repeated intravenous infusion of HDL isolated from human plasma. The restoration of HDL pool leads to an increased survival and a decreased GVHD severity. Furthermore, HDL infusion reduces the concentration of circulating and biliary LPS, the capacity of splenocytes to sustain alloreactive responses and the production of pro-inflammatory cytokines by liver APC (namely, Küpffer cells and non-resident macrophages).Taken together, these results suggest that HDL infusion may be a potential prophylactic approach for aGVHD.