Identification de nouveaux biomarqueurs des cancers colorectaux

par Reyhan Hasanova

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire

Sous la direction de Jean-Paul Feugeas.

Soutenue le 03-12-2019

à Bourgogne Franche-Comté , dans le cadre de École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....) , en partenariat avec Interactions hôte-greffon-tumeur- ingénierie cellulaire et génique - UFC / HOTE GREFFON (laboratoire) et de Université de Franche-Comté (site de préparation) .

Le président du jury était Olivier Adotevi.

Le jury était composé de Jean-Paul Feugeas, Olivier Adotevi, Guilhem Bousquet, Philippe Ratajczak, Olivier Schischmanoff.

Les rapporteurs étaient Guilhem Bousquet, Philippe Ratajczak.


  • Résumé

    Le cancer colorectal (CCR) est l'un des cancers les plus fréquents au monde avec les cancers du poumon et de la prostate. Une estimation précoce du pronostic pourrait aider à réduire la mortalité de ce cancer et l'implémentation de nouveaux biomarqueurs est devenu indispensable. Dans cette étude nous avons évalué deux molécules pour mieux caractériser et apprécier le pronostic du CCR : l'angiopoiétine-2 (Ang2) et la Mésotheline (Msln). Nous avons d'abord analysé des données transcriptomiques associés à des données de survie et collectés à partir de bases de données publiques. 1617 transcriptomes avaient été produites par des puces ADN et ont été téléchargés de la base GEO (NCBI Gene Expression Omnibus) 573 autres transcriptomes produits par RNAseq ont été extraits de la base de données du TCGA (The Cancer Genome Atlas). Nous avons ensuite réalisé des dosages plasmatiques par méthode ELISA chez 20 donneurs sains et 51 patients atteints de CRC métastatiques suivis dans le cadre d'une étude locale. Les analyses de survie pour Ang2 dans les transcriptomes ont montré qu'une expression intratumoral élevée d'Ang2 était associée à une baisse de la survie globale (OS, "Overall survival") et de la survie sans rechute (RFS, "relapse free survival") y compris chez les patients en stade localisé. Comme attendu, l'expression intratumoral d'Ang2 était associée à l'infiltration stromale et l'angiogenèse mais les analyses multivariées ont montré qu'Ang2 était bien un facteur indépendant de la survie (OS) après ajustement avec toutes les variables disponibles (incluant la classification CMS, "Consensus Molecular Subtypes"). Les dosages plasmatiques d'Ang2 chez les patients atteints de CRC métastatique ont montré que les taux d'Ang2 étaient plus élevés chez les patients que chez les donneurs et qu'un taux élevé était associé à une PFS plus basse. Une expression de Msln élevée dans les transcriptomes était associée à une survie réduite (OS et RFS). C'était également un facteur de risque indépendant de la survie (OS et RFS). L'analyse des voies de signalisations a montré que l'expression de Mésotheline était associée à la voie des éxosomes. Les dosages sériques de Msln ont également montré que les taux sont plus élevés chez les patients que chez les donneurs sains. Enfin, les patients avec des valeurs plus élevées de Msln avaient une survie OS plus basse. Au total, ces résultats suggèrent qu'Ang2 et Msln sont tous deux des biomarqueurs pronostiques pour le CRC. Nous planifions maintenant de stratifier le pronostic en fonction d'une utilisation combinée de ces deux marqueurs

  • Titre traduit

    Identification of new biomarkers for colorectal cancers


  • Résumé

    Colorectal cancer (CRC) is the third most commonly diagnosed cancer after lung cancer, and prostate cancer. The early prognostic estimation could reduce the mortality and the implementation of new biomarkers is getting indispensable. In this study we investigated two molecules for better characterization and prognosis of CRC: Angiopietin2 (Ang2) and Mesothelin (Msln). We first analyzed transcriptomic and clinicopathological data of primary tumors collected from online repositories. 1617 transcriptomes had been produced by microarrays and were downloaded from NCBI Gene Expression Omnibus (GEO) and additionally 573 RNAseq transcriptomic data were collected from The Cancer Genome Atlas (TCGA) repository. Plasma ELISA assays for Ang2 and Msln were then performed in 20 healthy donors and in 51 CRC patients from a local cohort in order to validate those proteins as potential biomarkers. Ang2 survival analyses performed on transcriptomic data showed that high intratumoral Ang2 expression was associated with poor overall survival (OS) and relapse-free survival (RFS) in CRC patients with localized stages. As expected, Ang2 expression was associated with stroma infiltration and angiogenesis but multivariate analyses showed that Ang2 was an independent factor for OS after adjusting it with all available variables (including Consensus Molecular Subtypes of CRC). The plasma measurement of Ang2 showed that the metastatic CRC (mCRC) patients had higher levels than the healthy donors and the progression free survival (PFS) was lower in patients with higher Ang2. High intratumoral MSLN expression in CRC transcriptomes was associated with poor OS and RFS. It was also an independent factor for OS and RFS. Pathway analyses revealed that Msln expression was associated with tumor exosome pathway and cell invasion. ELISA measurements of Msln levels showed that the patients with colorectal cancer had significantly higher Msln levels than healthy donors. Furthermore, the CRC patients with increased levels of Msln had poor OS than the patients with low Msln levels. Taken together, these results suggest that both Ang2 and Msln are independent prognostic biomarkers for CRC. We now aim to stratify risk using both Ang2 and Msln to improve the treatment of CRC patients.

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Informations

  • Sous le titre : Identification de nouveaux biomarqueurs des cancers colorectaux
  • Détails : 1 vol (175 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 123-146
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