Conception, synthèse et évaluation de quinoxalines et d'analogues comme inhibiteurs de la kinase HsPim-1

par Bruno Oyallon

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Marie-Claude Viaud-Massuard et de Caroline Denevault.

Soutenue le 05-12-2019

à Tours , dans le cadre de École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire) , en partenariat avec Groupe Innovation et Ciblage Cellulaire (Tours) (équipe de recherche) .

Le président du jury était Frédéric Schmidt.

Le jury était composé de Sébastien Roger.

Les rapporteurs étaient Anne-Sophie Voisin-Chiret, Ahcène Boumendjel.

mots clés

• Kinase HsPim-1
• Kinases PIM
• Inhibiteurs des kinases dépendantes des cyclines -- Analogues
• Virus de la leucémie murine
• Leucémie murine
• Anticancéreux
• Pharmacologie clinique
• Médicaments -- Récepteurs
• ATP -- Inhibiteurs
• Tests de toxicité in vitro
• Chimie pharmaceutique
• Cellules -- Perméabilité
• Quinoxaline -- Synthèse (chimie)

Résumé

Les kinases Pim (proviral integration site for moloney murine leukemia virus) sont impliquées dans la survie, la prolifération et la différenciation cellulaire ainsi que dans l’apoptose et la chimiorésistance. Elles agissent comme des facteurs de survie oncogéniques. De par leurs particularités structurales et leur implication dans l’oncogénèse, les kinases Pim représentent des cibles de choix pour le développement de nouveaux traitements anti-cancéreux. Des travaux préliminaires ont permis d'identifier un nouveau chef de file 1 de type acide quinoxalin-2-carboxylique, capable d'inhiber in vitro l'activité enzymatique de Pim-1 (CI50 = 74 nM). Les études in silico suggèrent que ce composé agit comme un inhibiteur non mimétique de l’ATP. L'objectif de ce projet était de concevoir des analogues du composé 1 inhibiteurs de Pim-1. Ces composés ont été testés sur un panel de kinases de mammifères incluant Pim-1 ainsi que sur 3 lignées cellulaires de leucémie.

mots clés

• Inhibitor
• Leukemia
• Quinoxaline
• Kinase
• Pim-1

Titre traduit

Design, synthesis and biological evaluations of quinoxalines and analogues as Pim-1 kinase inhibitors

Résumé

Pim (proviral integration site for Moloney murine leukemia virus) kinases play a crucial role in cell survival, proliferation and cell differentiation as well as in apoptosis and chemoresistance. They act as oncogenic survival factors. Due to their structural features and their role in oncogenesis, Pim kinases are relevant targets for new anti-cancer therapies.Preliminary studies permitted to identify quinoxaline-2-carboxylic acid 1 as a new lead compound. This compound was able to inhibit Pim-1 in vitro activity (IC50 = 74 nM). In silico studies have shown that this compound could act as a non-mimetic ATP inhibitor. Our objective was to design and synthesize analogues of compound 1 with an optimised activity on Pim-1. These compounds were tested on a panel of mammalian kinases and on 3 leukemic cell lines.