Histogenesis of Merkel cell carcinoma

par Thibault Kervarrec

Thèse de doctorat en Scienes de la vie et de la santé

Sous la direction de Mahtab Samimi, Vladimir Sukhorukov et de Roland Houben.

Le président du jury était Philippe Roingeard.

Le jury était composé de Axel Zur Hausen.

Les rapporteurs étaient Jürgen Becker, Nicolas Ortonne.

  • Titre traduit

    Histogenèse du carcinome à cellules de Merkel


  • Résumé

    Le carcinome à cellules de Merkel (CCM) est un cancer neuroendocrine de la peau rare et agressif. Dans environ 80 % des cas, l'intégration génomique du polyomavirus à cellules de Merkel (MCPyV) est retrouvée au sein de ces tumeurs et la surexpression des deux oncoprotéines virales est considérée comme le principal déterminant oncogénique des tumeurs viro-positives. Cependant, la nature de la cellule au sein de laquelle cette intégration virale se produit est à ce jour inconnue. L'objectif de ce travail était de déterminer la cellule d'origine du CCM.Dans une première partie, une cohorte multicentrique de tumeurs de patients CCM a été caractérisée. Alors que les tumeurs viro-négatives présentaient de fortes similarités phénotypiques avec les carcinomes neuroendocrines extra-cutanés, les tumeurs viro-positives différaient de ces derniers, d’un point de vue morphologique, immunohistochimique, génétique, et pronostique. Sur la base de l'observation de tumeurs composites Trichoblastome/CCM-viro-positifs, nous avons démontré que l'intégration du MCPyV dans une cellule épithéliale pouvait donner lieu au développement d’un carcinome à cellules de Merkel viro-induit. De plus, la caractérisation de ces cas et la comparaison avec la peau saine suggéraient fortement que les progéniteurs épithéliaux du follicule pileux, comportant des capacités intrinsèques de différenciation en cellules de Merkel, étaient à l’origine des tumeurs viro-positives. Ces résultats ont pu être confortés par des données générées in vitro. En effet, l'expression ectopique des antigènes viraux au sein de cultures de kératinocytes primaires humains et de cellules du follicule pileux conduisait à l’acquisition d’un phénotype Merkel-like. Bien que de multiples facteurs moléculaires soient probablement impliqués dans ce mécanisme, des expériences de cotransfection de l’antigène grand T avec le facteur ATOH1, principal facteur de transcription de la différenciation des cellules de Merkel, ont permis de démontrer que l’antigène grand T stabilisait ATOH1 en bloquant sa dégradation, contribuant ainsi aux changements phénotypiques observés. En conclusion, nos travaux suggèrent que l'intégration du MCPyV dans une cellule épithéliale du follicule pileux est à l’origine du développement des CCM viro-induits. Ces résultats constituent une étape préliminaire essentielle à la reproduction de l'oncogenèse du MCPyV-MCC dans un modèle de souris transgéniques.


  • Résumé

    Merkel cell carcinoma (MCC) is a rare and aggressive skin cancer. In approximately 80% of cases, genomic integration of the Merkel cell polyomavirus (MCPyV) is observed and overexpression of the two MCPyV T antigens (TAgs) is regarded as the main oncogenic determinant of MCPyV-positive MCC cases. However, the nature of the cells from which MCC arises is unknown. Therefore, the goal of the present work was to determine the cell of origin of MCC.First, we characterized MCC patients’ tumors and demonstrated a high similarity of MCPyV-negative MCC with extracutaneous neuroendocrine carcinoma while MCPyV-positive MCC differs from these two groups with respect to morphology, immunohistochemical profile, genetics, origin and behavior. Based on the analysis of a trichoblastoma/MCC combined tumor, we demonstrated that a MCPyV-positive MCC can arise following MCPyV integration in an epithelial cell. In addition, the high similarity between trichoblastoma cells and Merkel cell (MC) progenitors of the hair follicle suggests that these hair follicle cells may represent a general start point for the development of MCPyV-positive MCC. A contribution of the viral TAgs to the development of the characteristic Merkel cell-like MCC phenotype is suggested by experiments demonstrating induction of Merkel cell markers upon TAg expression in human primary keratinocytes or hair follicle cells. As potential mechanisms mediating these phenotypic changes, we identified the capability of MCPyV LT to repress degradation of master regulator of MC development, i.e. the transcription factor ATOH1.To conclude, our work suggests that MCPyV integration in epithelial cells of the hair follicle may represent an important path for MCC development.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe

Où se trouve cette thèse\u00a0?

  • Bibliothèque : Université de Tours. Service commun de la documentation. Bibliothèque de ressources en ligne.
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.