Etude et origine des neutrophiles régulateurs dans l'infection pulmonaire

Study and origin of regulatory neutrophils in pulmnonary infection

• Auteur / Autrice : Florent Creusat
• Direction : Christophe Paget
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 17/12/2019
• Etablissement(s) : Tours
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Centre d'Etudes des Pathologies Respiratoires (Tours)
• Jury : Président / Présidente : Isabelle Dimier-Poisson
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Mustapha Si-Tahar, Christelle Faveeuw
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Véronique Witko-Sarsat, Ronan Le Goffic

Mots clés

Mots clés contrôlés

Influenzavirus

Cellules stromales médullaires

Cellules souches hématopoïétiques

Aspect immunologique

Grippe

Syndrome de détresse respiratoire aiguë de l'adulte

Immunomodulation

Agents anti-infectieux

Neutrophiles

Mots clés libres

Neutrophile Sca-1

Neutrophile Sca-1+

Neutrophils

Influenzavirus

IAV infection

Résumé

Les neutrophiles représentent une population de cellules immunes effectrices-clés dans la lutte anti-infectieuse. Longtemps considérées comme des cellules ultraspécialisées dans l’élimination des microbes, de plus en plus de recherches tendent pourtant à repositionner le neutrophile comme un acteur de la régulation des réponses immunitaires dans de nombreux contextes (cancer, auto-immunité, infection). De plus, il semble aujourd’hui clair qu’il n’existe pas un type de neutrophile mais que celui-ci est doué de fonctions multiples (parfois antagonistes) en lien avec l’environnement ou potentiellement à des sous-populations fonctionnelles préexistantes. De ce fait, le(s) neutrophile(s) pourraient jouer un rôle bénéfique ou délétère en fonction de la pathologie ou de la phase inflammatoire de la pathologie. A titre d’exemple, le neutrophile semble pouvoir présenter un profil pro- et/ou anti-inflammatoire au cours de l’infection grippale. De façon générale, le neutrophile semble jouer un rôle-clé dans l’immunopathologie grippale et ses complications comme le syndrome de détresse respiratoire aiguë. En effet, sa présence dans les voies aériennes est corrélée à la sévérité de la pathologie dans les modèles expérimentaux et chez les patients. Toutefois, d’autres études semblent indiquer un rôle protecteur du neutrophile au cours de l’infection grippale. Bien que la différence de modèles utilisés puisse expliquer en partie ces résultats discordants, nous émettons l’hypothèse qu’un tel phénotype pourrait être également dû à l’existence de différentes sous-populations fonctionnelles jouant des rôles opposés au cours de la grippe. Au cours de l’infection par le virus Influenza (IAV), nous avons observé l’émergence d’une population de neutrophiles matures exprimant le marqueur de cellules souches hématopoïétiques Sca-1 (Ly6A). Cette population existe à l’homéostasie et présente un tropisme particulier pour les tissus non lymphoïdes. Au cours de l’infection IAV, les neutrophiles Sca-1+ présentent un profil phénotypique et fonctionnel immunorégulateur se caractérisant par l’expression de protéines membranaires régulatrices comme PD-L1 ou MHC-II et la sécrétion de médiateurs anti-inflammatoires comme l’IL-10 et l’arginase-1. L’acquisition de ces fonctions semble avoir lieu dans la moelle osseuse via un mécanisme dépendant de l’IFN-γ. La déplétion de ces neutrophiles Sca-1+ aboutit à une susceptibilité accrue des animaux à l’infection IAV et à une exacerbation des phénomènes inflammatoires associés à l’infection. En conclusion, nos travaux suggèrent un nouveau concept où une infection virale localisée peut modifier à distance le développement médullaire fonctionnel des neutrophiles.

Neutrophils are key innate effector cells during infections, mostly described as single footsoldiers of innate immunity that eliminate pathogens through multiple mechanisms. However, emerging evidences tend to reposition neutrophils as cells endowed with relevant immunomodulatory functions in various immune responses including auto-immunity, cancer and viral infections. Thus, it is now admitted that neutrophils can play multiple (sometimes opposite) functions in relation to the environment or the existence of preset functional subsets. In this context, neutrophil(s) can play either protective or deleterious role according to the disease and the inflammatory stage of the disease. This paradigm can be further exemplified during experimental Influenza A virus (IAV) infection, a model of lung immunopathology, in which neutrophils have been shown to play either pro- or anti-inflammatory functions. It is usually conceded that neutrophils play a critical role in IAV-dependent immunopathology and its complications such as acute respiratory distress syndrome. Thus, its presence in airways is correlated to disease severity in experimental model and clinical studies. However, some studies indicate a protective role for neutrophils during IAV infection. While the differences in the model used may somehow explain these contradictory results, we hypothesized that this discrepancy may arise from the existence of functional subsets that play opposite roles during IAV infection.During IAV infection, we observed the emergence of a subset of mature neutrophils expressing the hematopoietic stem cell marker Sca-1 (Ly6A). This subset could be observed under steady-state and preferentially populated non lymphoid tissues. During flu infection, Sca-1+ neutrophils displayed a phenotypic and functional profile of cells endowed with immunoregulatory functions. Specifically, they expressed the regulatory surface makers PD-L1 and MHC-II and secreted anti-inflammatory molecules such as IL-10 and arginase-1. These functions appeared to be acquired in the bone marrow during neutrophil development in an IFN-γ-dependent manner. Interestingly, depletion of Sca-1+ neutrophils culminated in increased susceptibility to IAV infection and IAV-dependent inflammation. In sum, our work suggest a new immunological concept in which a distant viral infection can remote the functional development of neutrophils in the bone marrow.