Rôle de la cytidine désaminase dans le contrôle du métabolisme énergétique tumoral pancréatique

The role of cytidine deaminase on the control of energetic metabolism of pancreatic tumors

• Auteur / Autrice : Audrey Frances
• Direction : Pierre Cordelier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Cancérologie
• Date : Soutenance le 28/11/2019
• Etablissement(s) : Toulouse 3
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse (2011-....)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Métabolisme énergétique

Cancer

Pancréas

Cytidine

Mots clés libres

Métabolisme énergétique

Cytidine désaminase

Cancer du pancréas

Mitochondries

Nouvelle fonction

Energetic metabolism

Cytidine deaminase

Pancreatic cancer

Mitochondria

New function

Résumé

Le cancer du pancréas est un des cancers aux pronostics les plus sombres, avec une survie à 5 ans inférieure à 10%. Associé à une incidence en hausse dans les pays développés, et une progression silencieuse qui retarde le diagnostic, ce cancer risque de devenir l'un des plus meurtriers au monde dans les années à venir. Il est donc urgent de mieux comprendre les mécanismes moléculaires qui régissent la carcinogénèse pancréatique afin d'améliorer le diagnostic et la prise en charge des patients atteints de cette pathologie. C'est dans ce cadre que mon équipe s'est intéressée à la cytidine désaminase (CDA). En effet, la CDA est étudiée dans le cancer du pancréas depuis des dizaines d'années pour son rôle de chimiorésistance, cependant son importance fonctionnelle dans la carcinogénèse pancréatique n'avait encore jamais été explorée. Mon équipe a tout d'abord mis en évidence que la CDA est surexprimée dans les cancers du pancréas par rapport au tissu sain, et qu'elle est un marqueur de plus mauvais pronostic. De plus, son invalidation in vitro et in vivo dans des modèles expérimentaux de cancer du pancréas induit une diminution drastique de la prolifération cellulaire, prévient la croissance tumorale et mène à la mort des cellules par apoptose. Ces résultats préliminaires soulignent donc l'importance fonctionnelle de la CDA dans la carcinogénèse pancréatique. Ces résultats ont alors donné naissance à mes travaux de thèse, dont le but était d'étudier le rôle de la CDA dans le contrôle du métabolisme énergétique tumoral pancréatique. Des études protéomiques et transcriptomiques ont révélé une signature métabolique énergétique altérée dans les cellules cancéreuses pancréatiques consécutivement au ciblage de la CDA par rapport au témoin. Mes résultats de thèse montrent tout d'abord que l'invalidation de CDA induit une reprogrammation énergétique des cellules, déclenchée à court terme par un défaut du pool de mitochondries. En effet, les cellules invalidées en CDA présentent une diminution de leur masse mitochondriale, accompagnée par une diminution d'ADN mitochondrial (ADNmt). A long terme, ces cellules accumulent des dysfonctions mitochondriales, telles qu'une respiration et une production d'ATP mitochondrial nettement altérées, ainsi qu'une surproduction d'espèces réactives de l'oxygène (ROS). [...]

Pancreatic cancer is one of the cancers with the worst prognosis, with a 5-year survival rate of less than 10%. Combined with a rising incidence in developed countries and a silent progression that delays diagnosis, this cancer is likely to become one of the deadliest in the world in the folowing years. There is therefore an urgent need to better understand the molecular mechanisms that govern pancreatic carcinogenesis in order to improve the diagnosis and management of patients with this illness. It was in this context that my team became interested in cytidine deaminase (CDA). Indeed, CDA has been studied in pancreatic cancer for decades for its role in chemo-resistance, but its functional importance in pancreatic carcinogenesis had never been explored before. First of all, my team highlighted that CDA is overexpressed in pancreatic cancers compared to healthy tissue, and that it is a factor of worse prognosis. In addition, its depletion in vitro and in vivo in experimental models of pancreatic cancer induces a drastic drop in cell proliferation, prevents tumor growth and leads to cell death by apoptosis. Thus, these preliminary results highlight the functional importance of CDA in pancreatic carcinogenesis. These results gave rise to my thesis work, which aim was to study the role of CDA in the control of pancreatic tumor energy metabolism. Proteomic and transcriptomic studies revealed an altered energy metabolic signature in CDA-depleted pancreatic cancer cells against control cells. My thesis results first showed that the invalidation of CDA induces an energetic reprogramming of cells, triggered in the short term by a defect in the mitochondrial pool. Indeed, CDA-depleted cells show a decrease in their mitochondrial mass, accompanied by a decrease in mitochondrial DNA (mtDNA). In the long term, these cells accumulate mitochondrial dysfunctions, such as impaired respiration and mitochondrial ATP production and overproduction of reactive oxygen species (ROS). They also up-regulate their key glycolytic enzymes and tend to increase their glucose and glutamine uptake.[...]