Rôle des connexines 43 astrocytaires : une étude fonctionnelle dans un modèle murin de dépression basé sur le stress chronique

Role of astroglial connexin 43 : a functional study in a mouse model of depression base on chronic stress

• Auteur / Autrice : Benjamin Portal
• Direction : Bruno Guiard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 26/11/2019
• Etablissement(s) : Toulouse 3
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherches sur la Cognition Animale (Toulouse ; 2003-....)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Anxiété

Dépression

Astrocytes

Mots clés libres

Astrocytes

Connexine 43

Hippocampe

Hémicanaux

Stress chronique

Antidépresseur

Astrocytes

Connexins 43

Hippocampus

Hemichannels

Chronic stress

Antidepressant

Résumé

Les cellules gliales dont les astrocytes - au moins aussi nombreux que les neurones dans le cerveau - joueraient un rôle important dans l'anxiété, la dépression et probablement dans la réponse aux antidépresseurs. Plusieurs études menées chez l'Homme et l'animal vont dans ce sens puisqu'elles mettent en évidence une association entre des changements d'expression de différents marqueurs astrocytaires et la sévérité de ces troubles psychiatriques. C'est notamment le cas de la connexine 43 (Cx43), une protéine transmembranaire impliquée dans la formation de deux unités fonctionnelles distinctes : les jonctions communicantes (JCs) qui assurent la communication entre deux astrocytes voisins et les hémicanaux (HCs) dont le rôle est de libérer de molécules neuro-actives (gliotransmetteurs i.e. glutamate, ATP, D-sérine) dans la fente synaptique. En effet, une diminution de l'expression des Cx43 a été rapportée dans différentes régions cérébrales de patients dépressifs et dans des modèles murins de dépression. En revanche, d'un point de vue fonctionnel, l'induction d'un phénotype ''anxio-dépressif'' serait associée à une diminution de l'activité des JCs et à une augmentation de l'activité des HCs. Face à ces effets opposés, l'objectif de cette thèse était de caractériser plus finement le rôle des Cx43 dans les comportements ''anxio-dépressifs'' et la réponse aux psychotropes en utilisant des approches d'inactivation génétiques et pharmacologiques de ces protéines. Nos résultats montrent que l'inactivation génétique des Cx43 dans l'hippocampe n'entraine aucun effet neuro-comportemental. En revanche, dans un modèle de dépression basé sur l'exposition chronique des souris à la corticostérone (modèle CORT), l'inactivation génétique des Cx43 exerce des effets de type anxiolytiques-antidépresseurs. D'un point de vue mécanistique, ces effets seraient liés à une diminution de la libération hippocampique de glutamate par les HCs et à une atténuation de la réactivité de l'axe hypothalamo-hypophysaire (HPA). Concernant l'inactivation pharmacologique des Cx43, nos travaux apportent des évidences expérimentales sur le fait que l'administration systémique de carbenoxolone, un bloqueur des connexines, potentialise la réponse aiguë d'un inhibiteur de recapture de la sérotonine en conditions basales, mais s'oppose à ses effets bénéfiques chroniques dans un modèle de dépression. Le microenvironnement cellulaire semble donc essentiel dans la manière dont les Cx43 influencent la réponse aux antidépresseurs. L'ensemble de ces résultats de thèse laissent entrevoir un rôle des Cx43 astrocytaires dans la régulation de l'humeur via la modulation de circuits neuronaux convergeant vers l'axe HPA. Ils soulignent également l'intérêt de moduler les Cx43 pour renforcer l'activité thérapeutiques des antidépresseurs actuellement disponibles. Les futures recherches devront préciser les modalités de ces nouvelles stratégies combinant des agents pharmacologiques à tropisme astrocytaire et neuronal.

Glial cells including astrocytes - as much abundant as neurons in the brain - may play an important role in anxiety, depression and possibly antidepressant drugs response. Previous studies in humans and animals are consistent with this hypothesis since they report an association between changes in astroglial markers expression and the severity of psychiatric disorders. Among those markers, the connexnis-43 (Cx43) are particularly interesting. Those transmembrane proteins are involved in the formation of two functional units of communications: the gap-junctions (GJs) which facilitate the communication between two neighboring astrocytes, and the hemichannels (HCs) which are able to release neuroactive molecules (gliotransmitters i.e. glutamate, ATP, D-serine) in the synaptic cleft. Decreased levels of Cx43 were unveiled in different brain regions of depressed patients but also in relevant mouse models of depression. Functionally, the induction of an anxio/depressive-like phenotype has been associated with a decreased activity of GJ and an increased HC activity. In light of these data, the aim of this thesis was to better characterize the role of Cx43 in anxio/depressive-like behaviors and antidepressant drugs response using genetic and pharmacological approaches. Our results show that hippocampal genetic inactivation of Cx43 has no effect on neuro-behaviors. However, in a mouse model of depression based on chronic corticosterone treatment exposure (CORT model), the genetic inactivation of Cx43 induces anxiolytic-/antidepressant-like effects. Mechanistically, these behavioral responses would be linked to an attenuation of hippocampal glutamate release through HCs and a lower hypothalamic pituitary adrenal (HPA) axis reactivity. Regarding the pharmacological approach, our work provides experimental evidence that systemic administration of the connexins blocker carbenoxolone, enhances the acute effects of a serotonin reuptake inhibitor in basal conditions while hindering its chronic beneficial effects in a mouse model of depression. Together, those results suggest the importance of the cellular microenvironment in the way Cx43 may influence treatment response. This work points out the importance of astroglial Cx43 in mood through the modulation of neuronal network associated with HPA. It also emphasizes the importance to develop Cx43 modulators to strengthen the therapeutic activity of antidepressant drugs. Further studies are warranted to define the modalities of such innovative strategies combining pharmacological agents with astroglial and neuronal tropisms.