Caractérisation des gènes, des voies et des cascades biologiques impliquées dans les dysfonctionnements cérébraux observés dans le syndrome de Down et la maladie de retard mental 7

Characterization of genes, pathways and biological cascades involved in brain dysfunction observed in Down Syndrome and Mental retardation Disease 7

• Auteur / Autrice : Maria del Mar Muñiz Moreno
• Direction : Yann Hérault
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 13/12/2019
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Nicolas Charlet-Berguerand
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Nacho Molina, Anaïs Baudot
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Marie-Claude Potier, Matthieu Gérard

Mots clés

Mots clés contrôlés

Transcriptome

Développement neurologique

Génétique

Déficience intellectuelle

Cerveau -- Maladies

Mots clés libres

Syndrome de Down

MRD7

T21

Transcriptomique

Réseaux

NLP

Circuits

KEGG

GO

Souris

Rats

Homme

Down Syndrome

MRD7

T21

Transcriptomics

Networks

NLP

Pathways

KEGG

GO

Mouse

Rat

Human

Résumé

Le Syndrome de Down (SD) est la forme la plus fréquente de déficiences intellectuelles (DI), du à la présence d’une copie supplémentaire du chromosome 21 humain (Hsa21). De nos jours, le déséquilibre du dosage génique est une des théories les plus acceptée pour expliquer l’apparition des phénotypes du SD. L’utilisation de modèles rongeurs porteurs de trisomie pour des régions homologues au Hsa21, a servi de base à l’identification des gènes sensibles au dosage et contribuant aux phénotypes cognitifs spécifiques du SD. Ici, nous avons réalisé des analyses transcriptomiques sur l’hippocampe de modèles rongeurs adultes de SD et sur le cerveau antérieur de modèles développementaux. En particulier, nous avons étudié le rôle du dosage de deux gènes clés, Cbs et Dyrk1a, dans les dérégulations fonctionnelles observées dans les modèles de SD et dans une autre maladie du à l’haploinsuffisance de DYRK1A. De plus, nous nous sommes concentrés sur l’identification de gènes/voies contribuant à l’apparition des dysfonctionnements cérébraux conservés entre l’Homme et les rongeurs, en se focalisant spécifiquement sur les altérations de la synapse.

Down Syndrome (DS) is the most frequent intellectual disability (ID) syndrome and is associated with one additional copy of human chromosome 21 (Hsa21). Nowadays, the existence of a gene dosage imbalance is one of the most accepted theories aiming to explain how DS phenotypes appear. The use of rodent models carrying different partial trisomies of the homologous regions to Hsa21, has served as the basis to map which dosage sensitive genes contribute to produce cognitive phenotypes specific of DS. Here, we performed transcriptomics analyses on the hippocampus of adult DS rodent models and forebrain of developmental models. In particular, we studied the role of the overdosage of two genes, Cbs and Dyrk1a in the functional alterations identified in the DS models and in another syndrome caused by the haploinsufficiency of DYRK1A. Moreover, we tried to unravel the genes/pathways contributing to the rise of the brain dysfunction conserved from human to rodents, focusing specifically in the alterations at the synapses.