Rôle des mutations de l'histone variante H3.3 dans le développement des gliomes pédiatriques de haut grade

Role of histone variant H3.3 mutations in the development of pediatric high-grade glioma

• Auteur / Autrice : Alexia Vidal
• Direction : Ali Hamiche
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 09/12/2019
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Irwin Davidson
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Geneviève Almouzni
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Claire Francastel, Didier Trono

Mots clés

Mots clés contrôlés

Rétrovirus endogènes humains

Mutation (biologie)

Histones

Pathogénicité

Gliomes

Cancérologie pédiatrique

Mots clés libres

H3.3

Différentiation

Rétrotransposons

Rétrovirus endogènes

Gliome pédiatrique de haut-grade

Mutations K27M/G34R

H3.3

Differentiation

Retrotransposons

Endogenous retroviruses

Pediatric high-grade glioma

K27M/G34R mutations

Résumé

Les tumeurs cérébrales constituent le deuxième cancer pédiatrique le plus fréquent après les leucémies et présentent un mauvais pronostic dû à l’absence de traitement efficace. Les mutations de l’histone variante H3.3 K27M ou G34R ont été décrites comme moteur du développement des gliomes pédiatriques de haut-grade mais le mécanisme sous-jacent reste à établir. Le but de ma thèse a été de comprendre l’impact des mutations de H3.3 sur sa distribution chromatinienne et sur l’expression du génome, grâce au développement d’un nouveau modèle de cellule souche embryonnaire contenant une forme étiquetée de H3.3 sauvage ou mutée. Mon travail montre que H3.3 marque les rétrovirus endogènes (ERVs) récemment intégrés, et que ces rétroéléments sont spécifiquement impliqués dans la différentiation neurale. Les mutations de H3.3 provoquent une dérégulation globale des rétrotransposons, qui aboutit à un défaut de différentiation. Le lien direct entre H3.3 et les ERVs a été confirmé cliniquement, ce qui suggère que ce mécanisme est impliqué dans la pathogénicité des gliomes pédiatriques de haut-grade.

Brain tumors are the second most frequent pediatric cancer after leukemia and the absence of efficient treatment leads to a poor prognosis with a survival rate of less than two years. Histone variant H3.3 mutations have been described as drivers of pediatric high-grade glioma, but the underlying mechanisms remain unknown. The main goal of this thesis is to dissect the mechanistic aspects of H3.3 mutation functions and the molecular mechanisms through which these mutations contribute to oncogenesis. Using a new mouse embryonic stem cell model, we showed that recently integrated endogenous retroviruses (ERV) are enriched in H3.3 and become overexpressed under mutant H3.3. The direct link between H3.3 and ERV regulation could be clinically confirmed on patient samples. In addition, a novel role for H3.3 in neural differentiation has been highlighted through the regulation of recently integrated retrotransposons, with H3.3 mutants leading to their deregulation and failure of differentiation. ERV deregulation under H3.3 K27M and G34R represents a novel mechanism potentially implicated in pediatric high-grade glioma development and progression.