Dérégulations neuro-développementales impliquées dans les malformations du développement cortical associées aux mutations du gène KIF2A : apport d'un modèle murin knock-in conditionnel

Kif2a conditional knock-in mouse : a flexible model to study cortical malformations and epilepsy

• Auteur / Autrice : Johan Gilet
• Direction : Jamel Chelly
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 20/12/2019
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Luc Dupuis
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jamel Chelly, Luc Dupuis, Stéphanie Baulac, Gaëtan Lesca
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Stéphanie Baulac, Gaëtan Lesca

Mots clés

Mots clés contrôlés

Malformations corticales

Souris transgéniques

Physiopathologie

Malformations

Cerveau

Épigénétique

Développement neurologique

Mots clés libres

KIF2A

Malformations du développement cortical

Cortex

Hippocampe

Épilepsie

Dynamique des microtubules

Modèle souris

Knock-in conditionnel

KIF2A

Malformations of cortical development

Cortex

Hippocampus

Epilepsy

Microtubule dynamics

Mouse model

Conditional knock-in

Résumé

A l’aide d’études génétiques, notre équipe, a identifié chez des patients avec des malformations du développement cortical (MDC), des mutations dans le gène KIF2A, une kinésine impliquée dans la dynamique des microtubules. Afin d’étudier dans un contexte physiologique l’impact de ces mutations sur le développement cortical, nous avons développé un modèle murin exprimant la mutation p.His321Asp de KIF2A. Les analyses neuro-anatomiques et neuro-développementales des souris exprimant la mutation ont permis de mettre en évidence une microcéphalie, et des anomalies de positionnement neuronale dans le cortex et l’hippocampe. Les explorations phénotypiques, nous ont permis de montrer une susceptibilité accrue à l’épilepsie chez la souris mutante. De plus, des analyses fonctionnelles sur les fibroblastes de patient et par purification de la protéine mutante ont montré l’incapacité de la protéine mutante à dépolymériser les microtubules. Nous pensons que l’ensemble des résultats obtenus lors de ce projet de thèse pourra apporter une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques impliqués dans les MDC lié aux mutations dans KIF2A.

By using genetic studies, our team have identified in patient with malformations of cortical development, missense mutations in the KIF2A gene, a kinesin involved in microtubules depolymerization. In order to study in a physiological context the impact of these mutations on the cortical development, we have developed expressing the KIF2A p.His321Asp mutation. The first neuro-anatomical and neuro-developmental analyzes of the mice expressing the mutation during embryonic development allowed us to highlight microcephaly and neuronal positioning abnormalities in the cortex and the hippocampus. Phenotypic explorations allowed us to highlight increased susceptibility to epilepsy in the mutant mouse. In addition, functional analyzes using patient fibroblasts and purification of the mutant protein have shown that the mutant protein can not depolymerize microtubules. We believe that all the results obtained during this thesis project will provide a better understanding of the pathophysiologic mechanisms involved in malformations of cortical development related to mutations in the KIF2A gene.