Un nouveau rôle pour Hélios au cours du développement et du vieillissement des cellules souches hématopoïétiques

The role of Helios in the hematopoietic stem and progenitor cell development

• Auteur / Autrice : Giovanni Cova
• Direction : Susan Chan
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 25/11/2019
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Irwin Davidson
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Susan Chan, Irwin Davidson, Hind Medyouf, Claus Nerlov
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Hind Medyouf, Claus Nerlov

Mots clés

Mots clés contrôlés

Précurseurs des monocytes et macrophages

Progéniteurs lymphoïdes

Progéniteurs érythroïdes et mégacaryocytaires

Facteurs de transcription

Cellules souches hématopoïétiques

Mots clés libres

CSPH

Helios

HSPC

Helios

Résumé

Les cellules souches et progénitrices hématopoïétiques (CSPH) produisent les cellules sanguines durant toute la vie. Elles sont divisées en cellules souches indifférenciées (CSH) et en cellules progénitrices multipotentes engagées (MPP). Les MPP sont hétérogènes et composées de cellules progénitrices multipotentes engagées vers les lignages érythro-mégacaryocytaires (MPP2), myéloïdes (MPP3) et lymphoïdes (MPP4). Malgré que ces populations cellulaires soient bien définies, les mécanismes moléculaires gouvernants leurs différenciations restent en grande partie encore inconnus. Nous avons montré que le facteur de transcription Hélios, exprimé fortement dans les CSPH, est crucial pour la spécification et le vieillissement des CSPH. Les greffes de moëlle osseuse et les expériences de différenciation ex-vivo et de cytométrie en flux montrent que les souris déficientes pour Hélios possèdent un nombre réduit de MPP4 et de progéniteurs lymphoïdes. Ce déficit est compensé par une augmentation du nombre de MPP3 et de progéniteurs granulo-monocytaires et mégacaryocytaires. De plus l’analyse transcriptionnelle des CSPH indique que la déficience pour Hélios affecte principalement les CSH exprimant des gènes spécifiques aux mégacaryocytes et aux vieilles CSH, tandis que les MPP déficients pour Hélios expriment faiblement les gènes spécifiques aux cellules lymphoïdes. Notre travail montre que Hélios est un nouveau régulateur de la spécification et du vieillissement des HSC.

Hematopoietic Stem and Progenitor Cells (HSPC) engender all the mature blood cells throughout life. They are subdivided in undifferentiated stem cells (HSC) and primed multipotent progenitors (MPP). MPP are heterogeneous and composed of erythro-megakaryocytes (MMP2), myeloid (MPP3) and lymphoid (MPP4) primed cells. Despite the fact that these populations are well defined, the molecular mechanisms underlying their differentiation remain unclear. We showed that the transcription factor Helios, highly expressed in the HSPC, is crucial for HSPC specification and aging. Bone marrow transplantation, ex-vivo differentiation and flow cytometry assays revealed that Helios deficient mice have reduced MPP4 as well as lymphoid progenitors. This deficiency is offset by an increase in MPP3, granulo-monocyte and megakaryocyte progenitors. Moreover,transcriptional analysis of HSPC revealed that Helios deficiency affects mainly HSC with an enrichment of megakaryocyte and old HSC genes signatures, where as Helios deficient MPP express lower levels of lymphoid specific genes. Our work reveals Helios as a novel regulator of HSC specification and aging.