Impact de l'infection par Porphyromonas gingivalis sur la réponse inflammatoire locale et systémique

Impact of the infection by Porphyromonas gingivalis on the local and systemic inflammatory response

• Auteur / Autrice : Isaac Maximiliano Bugueno Valdbenito
• Direction : Olivier Huck
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Parodontologie-immunologie
• Date : Soutenance le 22/11/2019
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Regenerative NanoMedicine (Strasbourg ; 2018-2022)
• Jury : Président / Présidente : Assem Soueidan
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Olivier Huck, Assem Soueidan, Kerstin Gritsch, Agnès Bloch-Zupan
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Assem Soueidan, Kerstin Gritsch

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dissertation universitaire

Porphyromonas gingivalis

Athérosclérose

Apoptose

Réponse immunitaire

Parodontite

Mots clés libres

Porphyromonas gingivalis

Cibles thérapeutiques

Inflammation

Apoptose

Athérosclérose

Parodontite

Porphyromonas gingivalis

Therapeutic targets

Inflammation

Apoptosis

Atherosclerosis

Periodontitis

Résumé

Les mécanismes impliqués dans l’initiation et le développement des parodontites, ainsi que la dissémination des parodontopathogènes via la circulation systémique et ses effets au niveau vasculaire, restent peu connus. L'infection chronique a été décrite comme un mécanisme potentiel impliqué dans l'aggravation de l'athérothrombose. A l’heure actuelle, le rôle joué par Porphyromonas gingivalis (P.gingivalis) est considéré comme majeur dans les phénomènes associés, tels que sa capacité à perturber la barrière épithéliale ainsi que l’endothélium vasculaire, l’induction d’une réponse inflammatoire soutenue contribuant à la destruction tissulaire. Dans ces travaux de thèse, nous avons évalué les effets de P.gingivalis sur l’apoptose et l’inflammation des cellules épithéliales (GEC), fibroblastiques (FB) et dans un modèle 3D de microtissus (MT), ainsi que dans des cellules endothéliales (EC). Finalement, nous avons évalué son rôle dans la réponse inflammatoire liée à la signalisation via les TLR-2 et TLR-4 et cinq protéines adaptatrices contenant le domaine du récepteur Toll/interleukine-1 (TIR). Nous avons mis en évidence que P.gingivalis est capable d'activer l'inflammation et la réponse du système immunitaire entraînant la destruction du parodonte en modulant différentiellement des processus biologiques primordiaux tels que l'apoptose (modulation de l’apoptosome Apaf-1 et son inhibiteur XIAP), le cycle cellulaire (P53, P21, CDK4), l'inflammation (modulation des TLR-2, TLR-4 et ses adaptateurs MAL et TRAM et des protéines inflammatoires telles que TNF-α), lui permettant d’échapper au système immunitaire, de contribuer à la destruction parodontale et sa dissémination systémique et d’exercer des effets sur l’endothélium. La mise en évidence de nouveaux mécanismes ou de nouvelles cibles cellulaires affectées par ce pathogène pourrons nous permettre de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques.

The mechanisms involved in the initiation and development of periodontitis, as well as the dissemination of periodontal pathogens via the systemic circulation and their effects at the vascular level, remain poorly described. Chronic infection has been identified as a potential mechanism involved in atherothrombosis worsening. Indeed, Porphyromonas gingivalis (P.gingivalis) is considered to be a major periodontal pathogen involved in the onset and development of the diseases. Its ability to disrupt the epithelial barrier, as well as the endothelium barrier, and to induce a sustained inflammatory response contributes to tissue destruction. In this thesis, we evaluated the effects of P.gingivalis on apoptosis and inflammation of epithelial cells (GEC), fibroblasts (FB) and in a 3D model of microtissues (MT), as well as in endothelial cells (EC). Finally, we evaluated its role in the signaling-related inflammatory response via TLR-2 and TLR-4 and its five TIR-domain-containing adaptors proteins (TIR). We have shown that P.gingivalis is able to activate the inflammation and host-immune response, resulting in the destruction of the periodontium through modulation of primordial biological processes of various cell types, such as apoptosis (modulation of apoptosome Apaf-1 and its inhibitor XIAP), cell cycle (P53, P21, CDK4), inflammation (modulation of TLR-2, TLR-4, its MAL and TRAM adaptors proteins and inflammatory proteins such as TNF-α) , allowing it to escape from the immune system contributing to periodontal destruction and its systemic dissemination. The discovery of new mechanisms or new molecular targets affected by this pathogen will allow us to develop new therapeutic strategies.