Recherche Avancée

Thèse soutenue

Inhibition de la protéine UHRF1 par les partenaires épigénétiques et les épi-drogues

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Auteur / Autrice : Tanveer Ahmad
Direction : Marc Mousli
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Pharmacologie - pharmacocinétique
Date : Soutenance le 20/11/2019
Etablissement(s) : Strasbourg
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de bioimagerie et pathologies (Strasbourg ; 2018-....)
Jury : Président / Présidente : Françoise Dantzer
Examinateurs / Examinatrices : Marc Mousli, Françoise Dantzer, Béatrice Eymin, Pierre-François Cartron
Rapporteurs / Rapporteuses : Béatrice Eymin, Pierre-François Cartron

Résumé

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UHRF1 est protéine nucléaire sur-exprimée dans les cellules cancéreuses. Elle joue un rôle essentiel dans la méthylation de l'ADN, favorise la prolifération cellulaire et inhibe l’expression des gènes suppresseurs de tumeurs. TIP60 est un partenaire importantd’UHRF1 qui participe au remodelage de la chromatine, à la régulation transcriptionnelle des gènes et à d'autres activités cellulaires grâce à son activité acétyltransférase. Les deux protéines sont impliquées dans la régulation de l'activité et la stabilité d’importantes protéines telles que la DNMT1 et la p53. Le but de cette thèse était d'étudier le mécanisme d'interaction de TIP60 avec UHRF1 et d'explorer l'effet de la surexpression de TIP60 dans la régulation d’UHRF1. Un autre objectif était de dépister et de développer des inhibiteurs de l’UHRF1 qui puisse cibler son activité. Pour atteindre ces objectifs, nous avons utilisé diverses approches, y compris des techniques biologiques et biophysiques. Les résultats ont révélé qu’UHRF1 interagit avec le domaine MYST de TIP60 durant la phase S du cycle cellulaire. La surexpression de TIP60 régule la dégradation d’UHRF1 (un oncogène) de manière dépendent d’une ubiquitination, expliquant ainsi son rôle suppresseur de tumeur.De plus, un inhibiteur d’UHRF1 appartenant à la famille des anthraquinones a été identifié.Cette molécule inhibe l'activité de basculement de la cytosine méthylée réalisée par le domaine SRA d’UHRF1. Elle a également altéré l'interaction UHRF1/DNMT1 et réduit les niveaux de méthylation globaux.