Rôle de la famille p53 dans l'impact des agents de chimiothérapies sur l'homéostasie du système nerveux entérique et du muscle squelettique

Role of the p53 family in chemotherapy-related side effects on the enteric nervous system and skeletal muscle homeostasis

• Auteur / Autrice : Anaïs Barthe
• Direction : Christian Gaiddon, Georg Mellitzer
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 26/09/2019
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Interface de recherche fondamentale et appliquée en cancérologie (Strasbourg ; 2...-2023)
• Jury : Président / Présidente : Nadia Jessel-Benkirane
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Christian Gaiddon, Georg Mellitzer, Nadia Jessel-Benkirane, Michel Neunlist, Daniel Taillandier, Chantal Thibert
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Michel Neunlist, Daniel Taillandier

Mots clés

Mots clés contrôlés

Métabolisme

Muscles striés

Médicaments -- Toxicologie

Protéines p53

Métabolisme -- Effets des médicaments

Système nerveux entérique

Mots clés libres

Chimiothérapies

Muscle

Système nerveux entérique

Famille p53

Toxicité

Chemotherapy

Muscle

Enteric nervous system

P53 family

Toxicity

Résumé

Une des grandes complications des traitements anticancéreux s’explique par les nombreux effets secondaires liés aux composés de chimiothérapie classique dont les sels de platine et les anthracyclines. Ils causent respectivement une altération du système nerveux entérique (SNE) et une sévère atrophie musculaire pouvant être létales ; malheureusement ; leurs origines sont encore mal connues et peu de traitements sont efficaces ou développés pour les limiter. L’objectif de ce travail a été d’identifier les mécanismes moléculaires responsables de la perte neuronale du SNE et de la dégradation abusive des protéines du muscle pour empêcher ces altérations et développer de nouvelles approches thérapeutiques. Ces travaux ont prouvé pour la première fois l’existence de la famille p53 dans le SNE via son implication dans la mort cellulaire liée au cisplatine, ainsi que son rôle majeur dans l’activation du processus catabolique dans le muscle lié à la doxorubicine. Dans l’ensemble, ces travaux montrent l’importance de la famille p53 dans les toxicités des chimiothérapies et font émerger de potentiels outils thérapeutiques basés sur le ciblage de la famille p53.

One of the major complications of cancer treatments is the important side effects associated with conventional chemotherapy compounds including platinum salts and anthracyclines. They cause respectively an alteration of the enteric nervous system (ENS) and severe muscular atrophy which can be lethal; unfortunately, their origins are still poorly understood, and few treatments are effective or developed to limit them. The objective of this work was to identify the molecular mechanisms responsible for the neuronal loss of the ENS and the excessive degradation of muscle proteins to prevent these alterations and develop new therapeutic approaches. This work proved for the first time the existence of the p53 family in the ENS through its involvement in cisplatin-related cell death, as well as its major role in activating the doxorubicin-related catabolic process in muscle. Overall, these results show the importance of the p53 family in the toxicities of chemotherapy and point out the emergence of potential therapeutic tools based on the targeting of the p53 family