Rôle de la voie du stress du réticulum et de la biosynthèse du glutathion dans l’activité anticancéreuse de composés organométalliques à base de ruthénium dans le cancer gastrique

Role of the ER stress and glutathione biosynthesis pathway in the anticancer activity of organometallic ruthenium-based compounds for the treatment of gastric cancer

• Auteur / Autrice : Gilles Riegel
• Direction : Georg Mellitzer, Christian Gaiddon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 23/09/2019
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Interface de recherche fondamentale et appliquée en cancérologie (Strasbourg ; 2...-2023)
• Jury : Président / Présidente : Françoise Dantzer
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Georg Mellitzer, Christian Gaiddon, Françoise Dantzer, Alice Carrier, Serge Manié, Gilles Gasser
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Alice Carrier, Serge Manié

Mots clés

Mots clés contrôlés

Troubles du métabolisme

Relations structure-activité

Composés organométalliques

Réticulosarcome

Cancer -- Thérapeutique

Estomac -- Maladies

Mots clés libres

Stress du réticulum

Métabolisme

Efflux

Composés organométalliques

Biosynthèse du glutathion

Transsulfuration

Reticulum stress

Metabolism

Efflux

Organometallic compounds

Glutathione biosynthesis

Transsulfuration

Résumé

Le traitement du cancer repose sur une résection chirurgical associée à une chimiothérapie péri-opératoire à base de platine. Ces drogues provoquent des effets secondaires et sont sensibles à des mécanismes de résistances, soulignant la nécessité de développer de nouvelles thérapies parmi lesquelles les dérivés de ruthénium démontrent des propriétés prometteuses.Ce travail démontre le rôle du métabolisme, notamment des voies de transsulfuration et de la biosynthèse de glutathion dans l’activité du RDC11 (ruthenium derived compounds). Ces dérégulations métaboliques sont médiées par l’effet du RDC11 sur la voie du stress du réticulum. En outre, j’ai caractérisé le rôle de l’atome métallique dans la sensibilité des cellules cancéreuses face à ces composés. Le remplacement d’un atome de ruthénium par un atome d’osmium réduit significativement l’efflux de ces composés, augmentant leur concentration intracellulaire et leur efficacité.Ces travaux caractérisent le rôle du métabolisme pour l’activité des dérivés organométalliques, ouvrant de nouvelles perspectives pour l’étude de leur mode d’action, visant à favoriser l’entrée de ceux-ci en essai clinique.

Cancer treatment is still based on surgery associated with platinum-based chemotherapy. These drugs induce side effects and are sensitive to resistance mechanisms. This shows the need to develop new anticancer therapies among which ruthenium compounds display promising properties.This study demonstrates the implication of metabolism, namely, the transsulfuration pathway and glutathione biosynthesis in the activity of the RDC11 (ruthenium derived compounds). These metabolic regulations are mediated by the effect of RDC11 on the ER stress pathway. Furthermore, I characterized the role of the metallic atoms in the sensitivity of cancer cells towards these drugs. More precisely, replacement of ruthenium by osmium reduces strongly the efflux of these drugs, increasing their intracellular concentration and efficiency.This work characterises the role of cellular metabolism for the anticancer activity of organometallic compounds, opening the way for the investigation of these compounds mode of action looking forward entry in clinical trials.