Thèse soutenue

Identification et validation fonctionnelle de nouveaux gènes impliqués dans les myopathies
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Auteur / Autrice : Xavière Lornage
Direction : Valérie Biancalana
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Date : Soutenance le 13/09/2019
Etablissement(s) : Strasbourg
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
Jury : Président / Présidente : Helge Amthor
Examinateurs / Examinatrices : Valérie Biancalana, Helge Amthor, Catherine Coirault, Amélie Piton
Rapporteurs / Rapporteuses : Helge Amthor, Catherine Coirault

Mots clés

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Résumé

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Les myopathies congénitales sont des maladies génétiques sévères caractérisées par une faiblesse musculaire très invalidante de début infantile. Afin d’identifier de nouvelles causes génétiques, nous avons séquencé les exomes de patients myopathes qui ne disposaient pas de diagnostic moléculaire et leur analyse a mis en évidence deux nouveaux gènes de myopathie. MYPN et ACTN2 codent pour deux protéines structurales du sarcomères appelées myopalladine et alphaactinine-2. Afin d’étudier l’impact des mutations sur la fonction de la protéine et sur la physiologie du muscle, des analyses moléculaires et fonctionnelles ont été réalisées en modèles cellulaires et animaux. Les mutations dans MYPN induisent une perte de la protéine, et dans les muscles de souris, l’alpha-actinine-2 mutée conduit à une faiblesse musculaire et génère des défauts structuraux similaires à ceux retrouvés chez les patients. Ces résultats ont un impact direct sur la prise en charge des patients et sur le conseil génétique, sur la compréhension de voies de signalisation fondamentales pour la physiologie musculaire, et mettent en évidence de nouvelles cibles thérapeutiques