Approches génétiques et thérapeutiques visant à comprendre et atténuer les conséquences de la délétion et duplication de la région 16p11.2 dans des modèles précliniques

Genetic and therapeutic approaches to understand and counteracting the consequences of 16p11.2 deletion and duplication in preclinical models

• Auteur / Autrice : Sandra Martin Lorenzo
• Direction : Yann Hérault
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 31/10/2019
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Stéphane Martin
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Yann Hérault, Stéphane Martin, Frédéric Laumonnier, Amélie Piton
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Stéphane Martin, Frédéric Laumonnier

Mots clés

Mots clés contrôlés

Maladies

Développement neurologique

Phénotype

Variabilité génétique

Génétique

Autisme

Mots clés libres

Variations du nombre de copies

Déficience intellectuelle

Autisme

Modèles murins

Gènes candidats et biais sexuel

Copy number variation

Intellectual disability

Autism

Murine models

Candidate genes and sexual bias

Résumé

Les variations du nombre de copies (CNVs) des régions chromosomiques sont une source importante de variabilité chez l’humain. Ainsi certaines altérations structurelles ont été associées à des maladies syndromiques comme les CNVs de la région 16p11.2. Les réarrangements de cette région représentent un facteur de risque important pour le diagnostic de troubles du neurodéveloppement, tels que la déficience intellectuelle et les troubles du spectre autistique (ASD). Pourtant, la grande densité en gènes de la région et la forte variabilité phénotypique rendent leur étude complexe. La modélisation chez la souris des réarrangements 16p11.2 a permis d’identifier plusieurs déficits cognitifs similaire aux traits humains afin d’identifier gènes responsables et comprendre les mécanismes moléculaires affectés. Les projets de recherche présentés dans ce manuscrit consistent en l’identification de gènes candidats à partir de la caractérisation comportementale de modèles d’inactivation génétique et le développement d’approches thérapeutiques, afin de restaurer les phénotypes associés à la délétion de la région 16p11.2 chez la souris. En outre, nous avons également engagé la création de modèles porteurs des réarrangements 16p11.2 chez le rat. Grâce à ces nouveaux modèles, nous avons retrouvé des désordres de l’interaction sociale, un phénotype associé à l’autisme, ce qui rend ces modèles très pertinents pour la compréhension de ces désordres. Finalement, la caractérisation comportementale des modèles 16p11.2 à partir de ces deux espèces a mis en évidence un dimorphisme sexuel. La similitude retrouvée entre ces modèles animaux dans nos études et le biais sexuel des cas porteurs des réarrangements 16p11.2 avec l’ASD ou la déficience intellectuelle chez l’homme ouvre des perspectives intéressantes pour le développement de traitements futurs. Ce travail s’inscrit dans une perspective plus large qui permette de comprendre le rôle des gènes de la région dans le développement neurologique et leurs effets sur le comportement afin de comprendre et améliorer la pathologie humaine associée aux CNVs 16p11.2.

Variations in copy number (CNVs) of chromosomal regions are an important source of variability in humans. Thus some structural alterations have been associated with syndromic diseases such as the CNVs of the 16p11.2 region. Indeed 16p11.2 rearrangement represent an important risk factor for the diagnosis of neurodevelopmental disorders, such as intellectual disability and Autism Spectrum Disorder (ASD). However, the high gene density of the region and the high phenotypic variability make their study complex. Mouse modeling of 16p11.2 rearrangements has allowed to identify several cognitive deficits similar to human traits for the purpose of identify responsible genes and to understand the molecular mechanisms affected. The work presented in this manuscript consists of the identification of candidate genes from the behavioral characterization of genetic inactivation models and the development of therapeutic approaches to restore the phenotypes associated with the 16p11.2 deletion in the mouse. In addition, we also initiated the creation of models carrying 16p11.2 rearrangements in rats. Thanks to these models, we found disorders of social interaction, a phenotype associated with autism, which makes these models very relevant for the understanding of these disorders. Finally, the behavioral characterization of the 16p11.2 models from these two species revealed a sexual dimorphism. The similarity found between these models in our studies and the sexual bias of cases carrying 16p11.2 rearrangements with ASD or intellectual disability in humans open interesting prospects for the development of future treatments. This work is part of a wider perspective that allows to understand the role of genes of the region in neurodevelopment to understand and improve the human pathology associated with CNVs 16p11.2.