Intégration de l'évolution pour contribuer à l'étude de la relation séquence, structure, fonction des protéines

Usage of evolution to contribute information to the study of protein sequence, structure and function relationship

• Auteur / Autrice : Laurent Bianchetti
• Direction : Olivier Poch, Annick Dejaegere
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Bioinformatique et biologie des systèmes
• Date : Soutenance le 02/10/2019
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Emmanuel Caillaud
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Emmanuel Caillaud, Serge Potier, Frédéric Devaux, Philippe Marullo, Anne Friedrich, Sandrine Caburet, Dominique Schlaefli
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Emmanuel Caillaud, Serge Potier

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dynamique moléculaire

Dimérisation

Immunothérapie anticancéreuse

Protéomique

Mots clés libres

Evolution

Dynamique moléculaire

Dimérisation

Récepteurs nucléaires

Sectm1

Tex19

Phylogénèse moléculaire

Protéine

Fonction

Structure

Séquence

Evolution

Molecular dynamics

Dimerization

Nuclear receptors

Sectm1

Tex19

Molecular phylogeny

Protein

Function

Structure

Sequence

Résumé

Intégrer l’évolution peut aider à comprendre la relation séquence, structure, fonction des protéines. Dans un 1er projet, j’ai utilisé la phylogénèse moléculaire pour montrer que les gènes Testis expressed 19 » (Tex19) et « Secreted and transmembrane 1 » (Sectm1) coévoluent. Bien que Tex19 et Sectm1 interviennent dans des processus biologiques différents, régulation des transposons et immunité respectivement, la coévolution établit entre eux un lien fonctionnel très fort. Comme Tex19 ne s’exprime que dans le testicule de l’adulte sain et en cellule cancéreuse, ce résultat pourrait présenter un intérêt en immunothérapie du cancer. Dans un 2nd projet, je me suis appuyé sur des calculs de modélisation moléculaire et sur l’analyse d'évolution de séquence pour interroger la validité de la structure de l’homodimère du domaine de liaison au ligand (LBD) du récepteur ɑ aux glucocorticoïdes (GR ɑ) [Bledsoe R.K. et al, 2002]. Premièrement, ce complexe serait vraisemblablement un artefact de contact cristallin. Deuxièmement, j’ai identifié un assemblage alternatif présentant les caractéristiques moléculaires d’une interface de contact biologique.

Evolution can help to provide valuable information to understand protein sequence, structure and function relationship. In a first project, I used molecular phylogeny to show the coevolution of “Testis expressed 19” (Tex19) and “Secreted and Transmembrane 1” (Sectm1) genes. Although Tex19 and Sectm1 are involved in different biological pathways, i.e. transposon regulation and immunity respectively, coevolution supports a strong functional relationship between both genes.Since Tex19 is expressed only in adult healthy testis and cancer cells, this result may be useful for cancer immunotherapy. In a second project, I used molecular modelling and sequence evolution analysis to question the validity of the glucocorticoïd receptor ɑ (GR ɑ ) ligand binding domain (LBD) homodimeric assembly [Bledsoe R.K. et al, 2002]. First, this complex is likely a crystallization artefact. Second, I have identified an alternative assembly that presents the molecular characteristics of a biological interface.