Mécanismes physiopathologiques de la sclérose latérale amyotrophique causée par des mutations du gène FUS

Pathophysiological mechanisms involved in amyotrophic lateral sclerosis caused by mutations in the FUS gene

• Auteur / Autrice : Inmaculada Sanjuan Ruiz
• Direction : Luc Dupuis
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 27/09/2019
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Mécanismes centraux et périphériques de la neurodégénérescence (Strasbourg ; ....-2023)
• Jury : Président / Présidente : Chantal Mathis
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Luc Dupuis, Chantal Mathis, Valérie Buée-Scherrer, Edor Kabashi, Morwena Latouche
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Valérie Buée-Scherrer, Edor Kabashi

Mots clés

Mots clés contrôlés

Facteur G d'élongation de la chaîne peptidique

Système cholinergique

Épissage alternatif

Physiopathologie

Sclérose latérale amyotrophique

Mots clés libres

Sclérose latérale amyotrophique

Système cholinergique

Synapses

Autorégulation

FUS

Démence frontotemporale

Amyotrophic lateral sclerosis

Cholinergic system

Synapses

Autoregulation

FUS

Frontotemporal dementia

Résumé

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) et la démence frontotemporale (DFT) sont deux maladies neurodégénératives incurables. Même si ces deux maladies sont distinctes, elles sont liées par une série de facteurs cliniques, génétiques et histologiques donnant lieu à ce qu’on connaît comme le continuum SLA-DFT. Des mutations du gène FUS sont liées à la SLA, et des défauts de la protéine FUS sont retrouvés dans la DFT, les deux caractérisées par la formation d’agrégats de FUS.Nous avons étudié les mécanismes d’autorégulation de FUS dans un modèle murin, par l’activation d’une voie alternative d’épissage en insérant un transgène FUS humain sauvage, ce qui nous a permis de potentiellement élucider de nouvelles pistes envisageant des thérapies géniques. De plus, nos souris développent des symptômes liés à la DFT. Nos résultats indiquent une altération des synapses corticales qui pourraient être à l’origine des défauts comportementaux que nous avons observés, ainsi que des défauts du système cholinergique.

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal dementia (FTD) are two untreatable neurodegenerative diseases. Even thought they are two distinctive diseases, they share a series of clinical, genetic and histological hallmarks, thus defining the ALS-FTD continuum. Mutations in the FUS gene have been linked with ALS, whereas alterations in FUS proteins have been detected in FTD patients. Both diseases are characterized by the presence of cytosolic FUS aggregates.We have studied the autoregulation mechanisms of FUS in a mouse model via de activation of an alternative splicing pathway by the insertion of a human wild-type FUS transgene, which has allowed us to potentially elucidate new therapeutic approaches by gene therapy. Furthermore, our mice develop FTD-like symptoms. Our results suggest an alteration in cortical synapses which could originate the observed cognitive and behavioural deficits, accompanied by alterations in the cholinergic system.