Evaluation du rôle des co-transporteurs sodium-glucose SGLT1 et 2 dans l'induction de la sénescence et de la dysfonction des cellules endothéliales à l'aide d'une approche in vitro et in vivo

Evaluation of the role of sodium-glucose co-transporters SGLT1 and 2 in the induction of endothelial senescence and dysfunction using an in vitro and in vivo approach

• Auteur / Autrice : Sin-Hee Park
• Direction : Olivier Morel, Valérie Schini-Kerth
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Hématologie et physiopathologie vasculaire
• Date : Soutenance le 17/05/2019
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Nanomédecine régénérative (Strasbourg ; 2018-)
• Jury : Président / Présidente : Bernard Geny
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Olivier Morel, Valérie Schini-Kerth, Bernard Geny, François Roubille, Céline Demougeot, Angela Tesse Ragot
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : François Roubille, Céline Demougeot

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dissertation universitaire

Inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2

Angiotensine II

Facteur de croissance des cellules endothéliales vasculaires

Vieillissement

Cellules endothéliales

Pharmacologie cardiovasculaire

Mots clés libres

Cotransporteur sodium-glucose 2

Angiotensine II

Cellules endothéliales

Sénescence

Sodium-glucose cotransporter 2

Angiotensin II

Endothelial cells

Senescence

Résumé

Les inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose SGLT2 ont montré des effets protecteurs cardiovasculaires remarquables avec une réduction du risque de mortalité cardiovasculaire et d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque chez des patients atteints de DT2 avec un risque cardiovasculaire élevé, un effet indépendant du contrôle de la glycémie. La possibilité que les inhibiteurs de SGLT1 et 2 protègent le système cardiovasculaire en ciblant la fonction endothéliale protectrice reste incertaine. La première étude in vitro indique que l'angiotensine II et les microparticules circulantes provenant de patients atteints de coronaropathie sont de puissants inducteurs de l'expression de SGLT1 et 2 via l'activation du système angiotensine local afin de promouvoir la sénescence et la dysfonction endothéliale. La deuxième étude in vivo indique que l'empagliflozine, un inhibiteur sélectif de SGLT2, protège le cœur et le système vasculaire, et que le traitement est particulièrement efficace pour retarder la sénescence vasculaire prématurée connue pour favoriser le développement de maladies cardiovasculaires au niveau des sites artériels présentant un risque athérogène. Dans l’ensemble, ces études suggèrent que l'inhibition de SGLT2 et/ou de SGLT1 pourrait constituer une stratégie thérapeutique attrayante pour la protection de la fonction endothéliale et le développement ultérieur de maladies cardiovasculaires.

Sodium-glucose cotransporter (SGLT)2 inhibitors have shown remarkable cardiovascular protective effects with reduced risk of cardiovascular mortality and hospitalization for heart failure in T2DM patients with a high cardiovascular risk and that this effect is independent of glucose control. The possibility that SGLT1 and 2 inhibitors protect the cardiovascular system by targeting the pivotal protective endothelial function remains unclear. The first in vitro study indicates that angiotensin II and circulating microparticles from patients with coronary artery disease via the activation of the local angiotensin system are potent inducers of SGLT1 and 2 expression to promote endothelial senescence and dysfunction. The second in vivo study indicates that the selective SGLT2 inhibitor empagliflozin protects the heart and the vascular system, and that the treatment is particularly effective to delay premature vascular senescence known to promote the development of cardiovascular diseases at arterial sites at risk of atherogenesis. Altogether, these studies suggest that inhibition of SGLT2 and/or SGLT1 might be an attractive therapeutic strategy to protect the endothelial function, and the subsequent development of cardiovascular diseases.