The mechanism of inhibition of cap-dependent translation by the Translation Inhibitory Elements (TIE) a3 and a11 in Hox mRNAs

par Fatima Alghoul

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Franck Martin.

Le président du jury était Hervé Moine.

Le jury était composé de Franck Martin, Hervé Moine, Julia Morales, Emmanuelle Schmitt.

Les rapporteurs étaient Julia Morales, Emmanuelle Schmitt.

  • Titre traduit

    Inhibition de la traduction des ARN messagers Hox par les éléments de type TIE


  • Résumé

    Chez les eucaryotes, les ARNm cellulaires subissent une traduction dépendante de la coiffe qui nécessite des facteurs appelés eIFs pour produire des protéines, mais les ARNm Hox sont traduits dans un mécanisme non canonique en raison de deux régulateurs d'ARN dans l'élément 5'UTR appelé Internal Ribosome Entry Site (IRES) qui recrute le ribosome sans le besoin de coiffe, et un élément inhibiteur de traduction (TIE) qui empêche la translation dépendant de coiffe. L'objectif de ma thèse est de déchiffrer le mécanisme de deux éléments TIE a3 et a11 dans les ARNm Hox. Pour cela, nous avons utilisé le système de traduction sans cellules RRL. Notre modèle pour TIE a3 suggère qu'il inhibe la traduction en uORF qui se traduit par un ARNm Hox a3 UTR 5'UTR de pleine longueur et produit un peptide de 9 KDa avec l'implication de eIF2D, un facteur d'initiation non canonique indépendant du GTP. Pour TIE a11, il séquestre le ribosome 80S sur une combinaison de codons start-stop à 19 nucléotides en amont d'une structure de boucle de tige riche en GC qui bloque le 80S au codon stop.


  • Résumé

    In eukaryotes, cellular mRNAs undergo cap-dependent translation which requires factors called eIFs to produce proteins.However, Hox mRNAs are translated in a non-canonical mechanism due to two RNA regulons in the 5’UTR called Internal Ribosome Entry Site (IRES) element which recruits the ribosome without the need of a cap, and a Translation Inhibitory Element (TIE) which inhibits cap-dependent translation. The objective of my PhD is to decipher the mechanism of two TIE elements a3 and a11 in Hox mRNAs. For that, we used RRL cell-free translation system. Our model for TIE a3 suggests that it inhibits translation to a uORF which translates through full length 5’UTR Hox a3 mRNA and produces a peptide of 9 KDa with the involvement of eIF2D, a non-canonical GTP-independent initiation factor. For TIE a11, it sequesters 80S ribosome on a start-stop codon combination at 19 nucleotides upstream of a GC-rich stem loop structure which blocks the 80S at the stop codon.


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