Cadhérine atypique MUCDHL et maladies inflammatoires chroniques intestinales : implication dans leur pathogénie, l'évolution cancéreuse et la réponse au traitement par les dérivés 5-aminosalicylés

Atypical cadherin MUCDHL and inflammatory bowel diseases : involvement in pathogeny, evolution and response to treatment

• Auteur / Autrice : Émilie Bersuder
• Direction : Jean-Marie Reimund, Isabelle Gross
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 09/09/2019
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Interface de recherche fondamentale et appliquée en cancérologie (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Eric Ogier-Denis
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Marie Reimund, Isabelle Gross, Eric Ogier-Denis, Audrey Ferrand, Valérie Schini-Kerth, Laurent Dubuquoy
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Eric Ogier-Denis, Audrey Ferrand

Mots clés

Mots clés contrôlés

Pharmacologie

Sulfate dextran

Cadhérines

Physiopathologie

Côlon

Cancer colorectal

Génétique

Étiologie

Maladies inflammatoires chroniques de l'intestin

Mots clés libres

Cadhérine

MUCDHL

Maladies inflammatoires chroniques de l’intestin

Inflammation

Dérivés 5-aminosalycilés

Cadherin

MUCDHL

Inflammatory Bowel Diseases

Inflammation

5-aminosalicylate derivatives

Résumé

Les causes des Maladies Inflammatoire Chroniques Intestinales (MICI) restent mal comprises et il n’existe aucun traitement curatif. L’une des complications possibles des MICI est l’augmentation du risque de cancer colorectal (CCR). La cadhérine atypique MUCDHL pourrait être impliquée dans les MICI. Nous avons étudié le rôle de MUCDHL dans la pathogénie des MICI, ainsi que les mécanismes moléculaires qui restaurent son expression. Nous avons montré que l’expression de MUCDHL est diminuée dans la muqueuse intestinale inflammatoire. De plus, les 5-aminosalicylés, utilisés pour traiter les MICI et prévenir le CCR associé, augmentent son expression en stimulant celle de PPAR-γ et de CDX2 ou en inhibant celle de la β-caténine. Chez les souris Mucdhl -/-, l’absence de MUCDHL accélère et amplifie l’inflammation colique induite par le Dextran Sulfate de Sodium et retarde la réparation muqueuse. Nos données montrent l’implication de MUCDHL dans la physiopathologie des MICI et suggèrent qu’il pourrait constituer une cible thérapeutique d’intérêt.

The pathogenesis of Inflammatory Bowel Diseases (IBD) remains poorly understood and there is currently no curative treatment. In addition, patients with colonic IBD are at increased risk of colorectal cancer (CRC). The atypical cadherin MUCDHL could be involved in IBD. We studied the role of MUCDHL in the pathogenesis of IBD, as well as the molecular mechanisms that restore its expression. We have shown that MUCDHL expression is decreased in the inflammatory intestinal mucosa. In addition, 5-aminosalicylates, used to treat IBD and prevent associated CRC, increase its expression by stimulating PPAR-γ and CDX2 or by inhibiting β-catenin. In Mucdhl -/- mice, the absence of MUCDHL accelerates and amplifies colonic inflammation induced by Dextran Sodium Sulfate and delays mucosal repair. Our data show MUCDHL's involvement in the pathophysiology of IBD and suggest that it could be a therapeutic target of interest.