Thèse soutenue

Rôle de Wnt5a dans la fonction lysosomale, l’accumulation intracellulaire du cholestérol, et l’athérosclérose

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Auteur / Autrice : Sara Awan
Direction : Philippe Boucher
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Pharmacologie moléculaire et cellulaire
Date : Soutenance le 31/05/2019
Etablissement(s) : Strasbourg
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de bioimagerie et pathologies (Strasbourg ; 2018-....)
Jury : Président / Présidente : Joachim Herz
Examinateurs / Examinatrices : Philippe Boucher, Joachim Herz, Soraya Taleb, Jean Gruenberg, Catherine-Laure Tomasetto, Ali Hamiche
Rapporteurs / Rapporteuses : Soraya Taleb, Jean Gruenberg

Résumé

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Nous avons identifié, un ligand de Wnt, Wnt5a, comme faisant partie intégrante du complexe mTORC1, qui régule la fonction lysosomal et favorise le trafic intracellulaire du cholestérol. En diminuant l’activité de mTORC1 et en activant l’axe autophagie-lysosome, Wnt5a adapte les concentration du cholestérol intracellualire aux besoins de la cellule. Wnt5a favorise l’export du cholestérol depuis les endosomal/lysosomal (LELs) vers le réticulum endoplasmique (RE), limite l’accumulation intracellulaire du cholestérol, et protège contre l’athérosclérose. D’un point de vue mécanistique, Wnt5a se lie aux membranes riches en cholestérol et interagit spécifiquement avec la protéine membranaire Niemann-Pick C1 (NPC1), la protéine soluble Niemann-Pick C2 (NPC2), deux protéines lysosomales qui régulent l’export du cholestérol à partir des LELs. En conséquence, l’absence de Wnt5a inhibe la fonction lysosomale et l’autophagie, ainsi que la sortie du cholesterol hors des LELs. Ceci resulte en l’accumulation de larges corps d’inclusion intracellulaires, de larges LELs riches en cholestérol, d’une diminution du cholestérol au niveau du RE.