Développement de ligands anticlastogéniques des prohibitines

Development of anticlastogenic prohibitins ligands

• Auteur / Autrice : Redouane Tabti
• Direction : Laurent Désaubry, Embarek Bentouhami
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie médicinale
• Date : Soutenance le 18/12/2019
• Etablissement(s) : Strasbourg en cotutelle avec Université Ferhat Abbas (Sétif, Algérie)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Cardio-oncologie et chimie médicinale (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Laurence Miesch
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Laurent Désaubry, Embarek Bentouhami, Laurence Miesch, Milad Baitiche, Nadia Pellegrini-Moïse, Morgan Donnard, Widad Sobhi
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Milad Baitiche, Nadia Pellegrini-Moïse

Mots clés

Mots clés contrôlés

Synthèse (chimie)

Caprolactame

Relations structure-activité

Dérivés

Sulfamides

Ligands (biochimie) -- Fixation

Récepteurs -- Effets des médicaments

Ostéoclastes

Thérapeutique

Ostéoporose

Mots clés libres

Chimie médicinale

Prohibitines

Ostéoporose

Caprolactames

Medicinal chemistry

Prohibitine

Osteoporosis

Caprolactams

Résumé

Avec le vieillissement de la population, il y a un besoin urgent d’améliorer le traitement de l’ostéoporose. Les prohibitines (PHBs) sont des protéines d’échafaudage qui contrôlent de nombreuses fonctions biologiques, notamment la production d’ostéoclastes responsables de la résorption du tissu osseux. Notre objectif a consisté à déterminer les requis structuraux de sulfonylamidines ligands des PHBs pour leur action sur la différentiation des ostéoclastes. Nous avons synthétisé une cinquantaine de sulfonylamidines, ce qui nous a permis de préciser les relations structure-activités de ces composés et d’identifier des composés plus actifs que les sulfonylamidines décrites dans la littérature. En plus de cette activité antiostéporotique, ces nouveaux ligands seront utiles pour caractériser la signalisation des PHBs dans différents types cellulaires. Pour préparer ces composés, nous avons été amenés à développer des méthodologies de synthèse originale, notamment pour générer des caprolactames fonctionnalisés.

With the aging of the population, there is an urgent need to improve the treatment of osteoporosis. Prohibitins (PHBs) are scaffold proteins that control many biological functions, including the production of osteoclasts responsible for bone resorption. Our goal was to determine the structural requirements of ligands PHBs belonging to the class of sulfonylamidines for their action on the differentiation of osteoclasts. We have synthesized about fifty sulfonylamidines, which allowed us to specify the structure-activity relationships of these compounds and to identify more active compounds than the sulfonylamidines described in the literature. In addition to this antiosteporotic activity, these novel ligands will be useful for characterizing the signaling of PHBs in different cell types. To prepare these compounds, we have been led to develop original synthesis methodologies, in particular to generate functionalized caprolactams.