Impact of metallothioneins and other Cu-binding and reducing biomolecules on the redox-activity and stability of medicinal relevant Cu-complexes : case studies of Cu-Amyloid β species and Cu-based drugs

Métallothionéines et biomolécules capables de chélater et/ou de réduire le Cu et leur impact sur l'activité rédox et sur la stabilité des complexes de Cu d’intérêt médicinal : étude de cas sur des complexes de Cu-peptide amyloïde ou sur des principes actifs à base de Cu

• Auteur / Autrice : Alice Santoro
• Direction : Peter Faller
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences chimiques
• Date : Soutenance le 16/12/2019
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de chimie (Strasbourg ; 2005-....)
• Jury : Président / Présidente : Marine Desage-El Murr
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Peter Faller, Marine Desage-El Murr, Claudia Blindauer, Olivier Sénèque
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Claudia Blindauer, Olivier Sénèque

Mots clés

Mots clés contrôlés

Alzheimer, Maladie d'

Cancer

Oxydoréduction

Propriétés physico-chimiques

Complexes de cuivre

Métallothionéine

Mots clés libres

Cuivre, Métallothionéines

Thiols

Amyloïde-β

Médicament à base de Cu

Activité rédox

Maladie d’Alzheimer

Cancer

Spectroscopie

Copper, Metallothioneins

Thiols

Amyloid-β

Cu-based drug

Redox-activity

Alzheimer’s disease

Cancer

Spectroscopy

Résumé

Les dérèglements dans l'homéostasie du cuivre (Cu) ont été liés à la maladie d'Alzheimer (MA) et au cancer. Dans la MA le Cu se lie au peptide Aβ dans les plaques amyloïdes, impactant sur la production d'espèces oxygénées réactives (ROS). L'augmentation de la présence de Cu a également été impliquée dans la croissance tumorale. Ceci a conduit au développement de thérapies à base de Cu. L'utilisation de complexes de Cu pro-oxydants semble être une stratégie prometteuse pour le cancer. Dans la MA, des chélateurs qui bloquent l’activité redox du Cu sont nécessaires. Dans un environnement biologique, la stabilité d’un complex de Cu par rapport à ses concurrents physiologiques, est un aspect essentiel à considerer. Spécialement, le rôle des biomolécules liant/réductrices de Cu (telles que les métallothioneines, le glutathion et la cystéine) est très important. Cette thèse vise à étudier l’impact de ces molécules sur l’activité redox/stabilité de complexes de Cu médicinaux. Les études montrent que ces molécules sont des acteurs essentiels, car elles peuvent conduire à des réactions de dissociation, transmétallation, supprimant ainsi la production de ROS.

Defects in copper (Cu) homeostasis have been linked to Alzheimer’s disease (AD) and Cancer. In AD, Cu has been found to bind to Aβ-peptides in extracellular amyloid-plaques, likely impacting the production of reactive oxygen species (ROS). Increased Cu levels have also been implicated in tumor growth. This has led to the development of Cu-based drugs. Particularly, the use of pro-oxidant Cu-complexes appears to be a promising strategy in cancer. Contrarily, in AD, redox silencing chelators are warranted. In a biological environment, the kinetic/thermodynamic stability of a Cu-complex against physiological competitors, is a key aspect to consider. In particular, the role of Cu-binding and reducing biomolecules (including metallothioneins, gluathione and cystein) is of pivotal importance. Within this context, this thesis aims to investigate the impact of these molecules on the redox-activity and stability of medicinal Cu-complexes. The studies carried out show that these molecules are key players for the fate of a Cu-complex, as they could lead to reactions of dissociation or transmetallation, abolishing the Cu-dependent ROS production.