Synthèse d'hétérocycles non planaires à 6 ou 7 chaînons présentant une liaison N-O

Synthesis of 6 or 7 membered nonplanar heterocycles presenting a N-O bond

• Auteur / Autrice : Shuang-Qi Tang
• Direction : Frédéric Bihel, Martine Schmitt
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 20/09/2019
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire d'innovation thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Samir Messaoudi
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Frédéric Bihel, Martine Schmitt, Samir Messaoudi, Paul Knochel, Catherine Guillou
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Paul Knochel, Catherine Guillou

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dissertation universitaire

Oximes

Catalyse

Réaction de cycloaddition

Oximes

Propriétés physico-chimiques

Composés aromatiques hétérocycliques

Mots clés libres

3-amino-1,2,4-oxadiazine; benzo-2,3-oxazepin-4-one

Alchornedine

Chimie verte

POxAP

3-amino-1,2,4-oxadiazine; benzo-2,3-oxazepin-4-one

Alchornedine

Green chemsitry

POxAP

Résumé

Les hétérocycles présentant 2 atomes d’azote adjacents sont très populaires en chimie médicinale. Ainsi, le cycle à 5 de type pyrazole, ainsi que les cycles à 6 de type pyridazine et 1,2,4-triazine ont été intensivement étudiés en drug design. En effet, la présence des atomes d’azote permet à ces systèmes hétérocycliques aromatiques de présenter 2 à 3 sites potentiels d’interactions de type accepteur de liaison hydrogène avec une cible protéique. De plus, la présence d’atomes d’azote permet de diminuer la lipophilie de ces systèmes aromatiques en comparaison avec le benzène. Toutefois, le caractère aromatique de ces hétérocycles leur confère une géométrie planaire, ce qui constitue une limitation importante dans la recherche de structures moléculaires complexes. En 2009, Franck Lovering de Wyeth a proposé le concept “Escape from flatland”, dans lequel il présente l’intérêt d’éviter les structures aromatiques pour privilégier des cycles saturés présentant des carbones sp3. Le rationnel de cette approche repose sur le fait que ces molécules non aromatiques sont plus proches des produits naturels, et que leur géométrie non-planaire permet une plus grande exploration de l’espace chimique tridimensionnel, tout en améliorant les propriétés d’ADME (solubilité, sélectivité, lipophilie, etc). Dans ce projet de thèse, nous proposons de développer de nouveaux hétérocycles non aromatiques et non planaires présentant une liaison N-O. Si les cycles à 5 (isoxazole ou isoxazoline) sont bien connus, les cycles à 6 ou 7 chaînons présentant un motif N-O sont particulièrement rares ou inexistants dans la littérature. Outre l’intérêt géométrique de ces hétérocycles, la présence de l’oxygène en alpha de l’azote permet de fortement diminuer la basicité de ce dernier, conférant à l’hétérocycles des propriétés physico-chimiques particulières. Par ailleurs, les oximes ethers (=N-O-) présentent une bonne résistance à la protonation, ce qui leur confère une stabilité intrinsèque à l’hydrolyse bien meilleure que celle observée avec les hydrazones ou les imines. Enfin, plusieurs alkoxyamides sont actuellement en essai clinique. Durant cette thèse, nous avons focaliser nos travaux sur la synthèse et propriétés physicochimiques de 3-amino-1,2,4-oxadiazine et benzo-2,3-oxazepin-4-one. Pendant ce cours, une réaction radicalaire dans l'eau a été établie pour introduire un fragment N-O et un nouveau précatalyseur a été développé pour la réaction de couplage croisé de Fukuyama. De plus, nous avons également tenté de synthétiser le produit naturel alchornédine avec les méthodes de synthèse établies pour l’échafaudage 3-amino-1,2,4-oxadiazine.

Heterocycles including two adjacent nitrogen atoms were very popular in medicinal chemistry. More particularly, the five-membered ring pyrazole, as well as both six-membered rings pyridazine and 1,2,4-triazine, were extensively used in drug design. Indeed, thanks to the nitrogen atoms, these three aromatic scaffolds exhibit 2 to 3 H-bond acceptors, capable to interact with target proteins. Moreover, these nitrogen atoms allow to decrease the lipophilicity of these heterocycles in comparison with benzene. However, due to their aromatic character, these scaffolds have still a planar geometry, which constitutes a significant limitation in the search for complex molecular structures. In 2009, Franck Lovering from Wyeth proposed the concept “Escape from Flatland”, which means to avoid aromatics, in favour of saturated carbon bonds and chiral sp3 carbon atoms. The rational of this approach is that these non-planar molecules will be more natural product-like, and more amenable to explore additional areas of chemical space. Moreover, significant gains are expected in terms of ADME properties (solubility, biological selectivity, lipophilicity, etc). Despite the five-membered N-O heterocycles such as isoxazole or isooxazoline are well known, the corresponding six and seven-membered non-aromatic heterocycles exhibiting a N-O moiety are pretty rare in the literature. Besides the interesting non-planar geometry, the presence of the oxygen atom will strongly decrease the basicity of the adjacent nitrogen atom, endowing these N-O heterocycles particular physicochemical properties. Furthermore, the oximes ethers (=N-O-) possess a good resistance to protonation, which gives them better intrinsic stabilities towards hydrolysis than hydrazones or imines. Untill now, several alkoxyamides are under clinic trails. In this project, new non-planar N-O heterocycles, 3-amino-1,2,4-oxadiazine and benzo-2,3-oxazepin-4-one would be synthesized and their physicochemical properties would be measured. During this course, a radical reaction in water was established to introduce N-O moiety and a novel precatalyst was developed for Fukuyama cross-coupling reaction. Futhermore, we also attempted to synthesize the natural product alchornedine with the established synthetic methods for 3-amino-1,2,4-oxadiazine scaffold.