Le rôle d’adénomatous polyposis coli dans les fonctions des lymphocytes T cytotoxiques

The role of adenomatous polyposis coli in cytotoxic T cell functions

• Auteur / Autrice : Marie Juzans
• Direction : Vincenzo Di Bartolo, Andrés Alcover
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 05/12/2019
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Pasteur (Paris). Unité Biologie cellulaire des lymphocytes
• Jury : Président / Présidente : Robert Weil
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Clotilde Randriamampita, Florence Niedergang
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Claire Hivroz, Fernando Sepulveda Garrido

Mots clés

Mots clés contrôlés

Polarité (biologie)

Polypose rectocolique familiale

Lymphocytes T régulateurs

Mots clés libres

Adénomatous polyposis coli

Synapse immunologique

Lymphocytes T cytotoxiques

Activation des lymphocytes T

Polarité cellulaire

Cytosquelette

Adénomatous polyposis coli

Immunological synapse

Cytotoxic T cells

T cell activation

Cellular polarity

Cytoskeleton

Résumé

La synapse immunologique est le résultat de la polarisation du lymphocyte T CD8 vers une cellule présentatrice ou tumorale. Cette polarisation dépend de la réorganisation du cytosquelette d’actine et du réseau de microtubules, mais aussi du trafic vésiculaire intracellulaire. L’actine polymérise à la synapse, puis est exclue de son centre pour former un anneau à sa périphérie. Les microtubules sont repositionnés à la synapse, permettant le transport polarisé de vésicules contenant des TCR et des molécules de signalisation, assurant l’activation des T CD8, ou de granules lytiques, assurant leurs fonctions cytotoxiques. Nous avons identifié le régulateur de polarité cellulaire et suppresseur de tumeur adénomatous polyposis coli (Apc) comme un régulateur clé du cytosquelette d’actine et des microtubules dans les lymphocytes T CD8. Apc régule la formation de l’anneau d’actine à la périphérie de la synapse. De plus, Apc contrôle l’organisation radiale des microtubules à la synapse. En conséquence, Apc module la forme, la symétrie et la stabilité de la synapse. Des défauts de Apc réduisent la signalisation du TCR et empêchent la translocation dans le noyau du facteur de transcription NFAT. Cependant, ces altérations n’induisent pas de défauts de différentiation ou de production de cytokines des T CD8. Néanmoins, Apc contrôle leur activité cytotoxique, facilitant l’adressage, la dynamique, et la fusion des granules lytiques à la membrane synaptique. Ces résultats révèlent donc un nouveau rôle de Apc dans la régulation des fonctions cytotoxiques des lymphocytes T CD8, via son action de régulateur de polarité et d’organisateur du cytosquelette. Ils suggèrent une altération de la réponse immune anti-tumorale des patients atteints de polypose familiale.

Immunological synapses are the result of CD8 T cell polarization toward an antigen presenting cell or tumor cell. This depends on the action of the actin and microtubule cytoskeleton and of intracellular vesicle traffic. Actin intensively polymerizes at the synapse, and then is excluded from the center to form a ring at the synapse periphery. Microtubules are repositioned at the synapse, allowing the polarization of the centrosome and its docking to the plasma membrane. Microtubules drive the polarized transport of TCR and several signaling molecules, ensuring CD8 T cell activation, and of lytic granules, ensuring cytotoxic T cell (CTL) functions. We have identified the polarity regulator and tumor suppressor adenomatous polyposis coli (Apc) as a key regulator of actin and microtubule cytoskeleton in CTLs. Apc allows the actin ring formation at the synapse periphery. In addition, Apc regulates microtubule radial organization and centrosome polarization. As a likely consequence, Apc controls synapse shape symmetry and stability. Interestingly, Apc defects reduce early TCR signaling and nuclear translocation of the transcription factor NFAT, with no significant impact in CTL differentiation and cytokine production. Importantly, Apc modulates CTL cytotoxic activity, by allowing efficient lytic granule targeting, dynamics, and fusion at the plasma membrane. Therefore, this work unveils a novel regulatory role of Apc in cytotoxic T cell effector functions, through its action as polarity regulator and cytoskeleton organizer. It provides further insight into the potential impact of Apc mutations in anti-tumor immune response in familial adenomatous polyposis.