Recherche Avancée

Thèse soutenue

Rôle du facteur de transcription ZEB1 dans la progression et chimiorésistance du cholangiocarcinome

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Auteur / Autrice : Cindy Lobe
Direction : Laura Fouassier
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Physiologie, physiopathologie et thérapeutique
Date : Soutenance le 24/09/2019
Etablissement(s) : Sorbonne université
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche Saint-Antoine (Paris ; 2009-....)
Jury : Président / Présidente : Alex Duval
Examinateurs / Examinatrices : Pascale Bossard, Valérie Paradis
Rapporteur / Rapporteuse : Julie Caramel, Ama Gassama-Diagne

Résumé

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ZEB1 (Zinc finger E-box binding homeobox 1) est un facteur de transcription qui favorise l'invasion et les métastases tumorales en induisant une transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) dans les cellules de carcinome. La TEM joue un rôle majeur dans l’embryogenèse et la progression maligne, mais aussi dans l'acquisition de propriétés des cellules souches cancéreuses (CSC) et la résistance aux traitements. L’objectif de ce travail était d’étudier le rôle de ZEB1 dans la progression et la chimiorésistance du CCA. Nos précédents travaux, ont montré une surexpression de ZEB1 dans les cellules résistantes au traitement anti-EGFR dans le CCA. Les données cliniques, ont révélé une expression de ZEB1 dans les échantillons humains de CCA et ont associé son expression à un mauvais pronostic. Pour les études in vitro, des modèles d’études cellulaires ont été réalisés dans lesquels l’expression de ZEB1 a été soit invalidée soit forcée. Les résultats ont montré l’implication de ZEB1 dans la plasticité cellulaire, par la mise en place d’un phénotype de TEM et de CSC dans les cellules exprimant ZEB1 comparées aux cellules contrôles. Les modèles d’invalidation de ZEB1 ont montré une inhibition de ces processus. Par ailleurs, les expériences ont permis d’identifier ZEB1 comme un facteur de résistance au traitement anti-EGFR dans les modèles de CCA. Les modèles d’invalidation de ZEB1 ont montré une sensibilisation des cellules à ce traitement. En conclusion, nous avons démontré dans cette étude que ZEB1 contribuerait à la plasticité cellulaire et à la chimiorésistance des cellules de CCA, faisant de lui une cible de choix dans le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques.