Génétique de la presbyacousie

Genetics of presbycusis

• Auteur / Autrice : Sophie Boucher
• Direction : Christine Petit
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 07/11/2019
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Complexité du vivant (Paris ; 2009-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Génétique et physiologie de l'audition (Paris)
• Jury : Président / Présidente : Gisèle Bonne
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Stephen D. M. Brown, Paul Avan
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Vincent Procaccio, Hung Thai-Van

Mots clés

Mots clés contrôlés

Thérapie génique

Surdité -- Génétique

Génétique

Presbyacousie

Mots clés libres

Presbyacousie

Séquençage exomique total

TMC1

AP3M2

Monogénique

Dominant

Presbycusis

Whole exome sequencing

TMC1

AP3M2

Monogenic

Dominant

Résumé

La presbyacousie, surdité neurosensorielle liée à l’âge, est un problème de santé publique majeur dont environ la moitié de la variance phénotypique est d’origine génétique. L’objectif de cette thèse est d’identifier des gènes de presbyacousie par séquençage exomique total. Cette analyse a été effectuée sur 105 familles, 122 cas sporadiques et 120 témoins. L’héritabilité de la presbyacousie était compatible avec une transmission autosomique dominante dans 95% des familles. Des variants très rares, de fréquence allélique mineure (MAF) ≤0,01%, et prédits pathogènes ont été recherchés puis, pour certains, validés. Ce travail dévoile l’importance de l’implication des gènes responsables de surdité précoce dominante chez 23,8% des familles et 27,8% des cas sporadiques contre 9,2% des témoins (p=0,001) dans la presbyacousie avec une majorité de nouveaux variants. L’étude d’un modèle murin Tmc1N321I/N321I a permis d’établir la pathogénie de la mutation p.(Asn327Ile), observée dans une famille atteinte de presbyacousie. La survenue d’une surdité à partir de 7 mois chez les souris Tmc1N321I/+ a validé l’existence d’une forme monogénique de presbyacousie. Un nouveau gène de surdité précoce ou cachée, AP3M2, a été découvert par l’étude des modèles murins Ap3m2ins1/ins1 et Ap3m2L157P/L157P respectivement. Enfin, la Sirtuine 6 semble impliquée dans le maintien de la fonction auditive avec l’âge. Ces travaux révèlent l’existence 1) d’un continuum génétique entre les formes de surdité précoce et la presbyacousie, 2) de formes monogéniques de presbyacousie et 3) de perspectives de thérapies curatives de la presbyacousie telles que la thérapie génique.

Presbycusis is a major public health issue worldwide with half of its variance due to genetic predisposition. The aim of this thesis was to identify presbycusis genes by whole exome sequencing (WES). We analysed 105 families, 122 simplex cases and 120 normal hearing controls. After an in silico bioinformatic analysis to select predicted pathogenic variants, and according to the autosomal dominant mode of inheritance in 95% of the families, we looked for very rare heterozygous variants (Minor allele frequency : MAF≤0.0001). We found a significative higher ratio of pathogenic variants in autosomal dominant deafness genes carried by 23,8% of mARHL and 27.8% of sARHL than controls (9,2%) (p=0,001). By studing a mouse model Tmc1N321I, we confirmed the pathogenicity of the mutation leading to congenital moderate hearing loss in homozygous mice due to reduced mechanotransduction current amplitude. The heterozygous mice present a progressive hearing loss beginning at 7 months and affecting first the high frequencies, validating also the mutation as responsible of a monogenic form of presbycusis. We discovered a new deafness gene, AP3M2, responsible of syndomic deafness if deleted and of hidden hearing loss if mutated (p.(Leu157Pro)). Lastly, we proposed Sirtuin 6 as implicated in hair cell function maintenance. WES unraveled that a large proportion of severe presbycusis is due to new mutations in autosomal dominant deafness genes arguing for a genetic continuum between early onset deafness and presbycusis. We demonstrated also the existence of monogenic forms of presbycusis that could be targeted by new personnalized therapies like gene therapy.