Potentialisation de la photothérapie dynamique à visée vasculaire par une modulation des cellules myéloïdes par le récepteur CSF-1R dans un modèle préclinique de cancer de la prostate

Potentiating Vascular-Targeted Photodynamic therapy through CSF-1R modulation of myeloid cells in a preclinical model of prostate cancer

• Auteur / Autrice : Souhil Lebdai
• Direction : Olivier Cussenot
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie, physiopathologie et thérapeutique
• Date : Soutenance le 12/11/2019
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale physiologie, physiopathologie et thérapeutique
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Groupe de Recherche Clinique Onco-Urologie Prédictive (Paris)
• Jury : Président / Présidente : Eva Compérat
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Abdel-Rahmène Azzouzi, Avigdor Scherz

Mots clés

Mots clés contrôlés

Immunothérapie anticancéreuse

Thérapeutique

Photochimiothérapie

Prostate -- Cancer

Mots clés libres

Cancer de prostate

CSF-1R

Immunothérapie

Cellules myéloïdes

WST11

Photothérapie dynamique

Prostate cancer

CSF-1R

Immunotherapy

Myeloid cells

WST11

Vasculartargeted photodynamic therapy

Résumé

La photothérapie dynamique à visée vasculaire utilisant le WST11 (VTP) induit la destruction rapide des tissus ciblés et constitue un traitement prometteur pour le cancer de la prostate. Cependant, la réponse immunitaire qui en résulte, qui peut jouer un rôle important dans la potentialisation ou l’atténuation des effets de la VTP, n’a toujours pas été comprise. Les cellules myéloïdes, telles que les MDSC et les macrophages, sont souvent présentes dans les tumeurs et sont largement associées à l'angiogenèse, au remodelage tissulaire et à l'immunosuppression. On sait également que ces cellules jouent un rôle essentiel dans la cicatrisation des plaies, induite lors de la destruction rapide des tissus. Nous avons étudié les effets de la VTP sur le recrutement de cellules myéloïdes infiltrant la tumeur (TIM), en particulier les MDSC et les macrophages associés aux tumeurs (TAM), dans les modèles de cancer de la prostate murin Myc-Cap et TRAMP C2. Nous rapportons que la VTP augmentait à la fois l'infiltration de cellules myéloïdes dans les tumeurs, mais aussi l’expression de CSF1R ; CSF1R étant un récepteur nécessaire à la différenciation, à la prolifération et à la migration des cellules myéloïdes. Comme un traitement anti-CSF1R avait déjà été utilisé pour diminuer l’infiltration de cellules myéloïdes dans d'autres modèles murins de cancer de la prostate, nous avons émis l'hypothèse que l'association d'un anti-CSF1R à un traitement par VTP entraînerait une diminution de la repousse tumorale et une amélioration de la survie. Nous avons constaté que le ciblage des cellules myéloïdes en utilisant un anti-CSF1R en association avec la VTP diminuait le nombre de MDSC et de TAM, et en particulier les macrophages M2. De plus cette association induisait une infiltration accrue de cellules T CD8+, diminuait la croissance tumorale et prolongeait la survie globale. Ces résultats suggèrent que le ciblage des cellules myéloïdes via le récepteur CSF1R est une stratégie prometteuse pour potentialiser les effets anti-tumoraux de la VTP.

Vascular-targeted photodynamic therapy (VTP) induces rapid destruction of targeted tissues and is a promising therapy for prostate cancer. However, the resulting immune response, which may play an important role in either potentiating or blunting the effects of VTP, is still incompletely understood. Myeloid cells such as myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) and macrophages are often found in tumors and are widely reported to be associated with cancer angiogenesis, tissue remodelling and immunosuppression. These cells are also known to play a critical role in wound-healing, which is induced by rapid tissue destruction. In this study, we investigated the effects of VTP on the recruitment of tumor infiltrating myeloid cells, specifically MDSCs and tumor-associated macrophages (TAMs), in the Myc-Cap and TRAMP C2 murine prostate cancer models. We report that VTP increased the infiltration of myeloid cells into the tumors, as well as their expression of CSF1R, a receptor required for myeloid differentiation, proliferation and tumor migration. As anti-CSF1R treatment has previously been used to deplete these cells types in other murine models of prostate cancer, we hypothesized that combining anti-CSF1R with VTP therapy would lead to decreased tumor regrowth and improved survival. Importantly, we found that targeting myeloid cells using anti-CSF1R in combination with VTP therapy decreased the number of tumor MDSCs and TAMs, especially M2 macrophages, as well as increased CD8+ T cell infiltration, decreased tumor growth and improved overall survival. These results suggest that targeting myeloid cells via CSF1R targeting is a promising strategy to potentiate the anti-tumor effects of VTP.