Étude moléculaire de l'inflammation chronique dans la maladie de Parkinson

Molecular study of chronic inflammation in Parkinson’s Disease

• Auteur / Autrice : Anne-Claire Compagnion
• Direction : Sheela Vyas
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 17/10/2019
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Neurosciences Paris-Seine (2014-....) - Institut de biologie Paris-Seine
• Jury : Président / Présidente : Catherine Lubetzki
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Olga Corti, Julien Dairou
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Jean-Marc Taymans, Hélène Hirbec

Mots clés

Mots clés contrôlés

Inflammation

Récepteurs

Glucocorticoïdes

Microglie

Alpha-synucléine

Maladie de Parkinson

Mots clés libres

Parkinson

Inflammation

Alpha-synucléine

Microglie

Récepteur aux glucocorticoïdes

Astrocytes

Parkinson

Inflammation

Alpha-synuclein

Microglia

Glucocorticoids receptor

Astrocytes

Résumé

Les corps de Lewy, composés d’agrégats d'α-synucléine (αSyn), sont des inclusions intraneuronales caractéristiques de plusieurs pathologies appelées α-synucléinopathies dont fait partie la maladie de Parkinson (MP). Ces différentes pathologies pourraient reposer sur l’existence de différents assemblages d’αSyn ou « souches ». Dans la MP, la glie chroniquement activée contribue à la perte des neurones dopaminergiques (ND) de la substance noire (SN), une caractéristique majeure de la MP. Le rôle de la glie dans la toxicité induite par différentes souches d’αSyn est inconnu. J’ai pu montrer l’impact différentiel de 2 souches d’αSyn –fibrille et ruban- sur la dégénérescence des ND et sur la réactivité gliale in vivo. Suite à l’injection intrastriatale de ces souches chez la souris, seule les fibrilles induisent une réactivité inflammatoire chronique. In vitro, la clairance et la réactivité microgliale est différente vis à vis des deux souches pouvant participer aux différences pathologiques observées.Les niveaux de glucocorticoïdes (GC), anti-inflammatoires endogènes les plus puissants, sont retrouvés chroniquement élevés chez les patients parkinsoniens. Nous avons pu mettre en évidence une diminution de l'expression du récepteur aux GC (GR) microglial et astrocytaire dans la SN de cerveaux de patients, suggérant un dysfonctionnement du système GC-GR dans la MP. En utilisant des souris dépourvues de GR microglial ou astrocytaire, nous avons pu démontrer l’effet protecteur du GR glial sur la mort des ND induite par l’αSyn ou une toxine, pouvant être expliqué en partie par sa régulation du récepteur immunitaire TLR9 des microglies et de l’activité des hémicanaux astrocytaires.

Lewy bodies, composed of α-synuclein (αSyn) aggregates, are intraneuronal inclusions that characterize a group of pathologies called α-synucleinopathies, of which Parkinson's disease (PD) is the most common. It is believed that distinct pathological characteristics of these α-synucleinopathies could arise from existence of different assemblies of αSyn proteins, or ''strains''. In PD, chronically activated glial cells contribute to the loss dopaminergic neurons (DN) in substantia nigra (SN), a major feature of PD. But the role of glia in the toxicity induced by different strains of αSyn is unknown.During my thesis, I found a differential impact of 2 strains of αSyn-fibril and ribbon-on DN degeneration and glial reactivity in vivo. My results showed greater neurotoxicity of αSyn-fibril strain towards DN, which also maintain a chronic inflammatory state in SN. In primary microglial cells, the 2 strains exhibited differential clearance and inflammatory responses providing further insights into how αSyn strains can participate in different pathological outcomes. Glucocorticoids (GC) is a potent regulator of inflammation acting through its receptor GR. We showed decreased microglial and astrocytic GR expression in the SN of PD, suggesting the dysfunction of GC-GR system could paly a role in chronic inflammation. Using mice lacking GR in microglia or astrocytes, I showed the protective effect of glial GR on αSyn-induced DN death. Two mechanisms of GR dysfunction were identified in these studies: TLR9 activation in microglia and connexin 43 hemichannel activity in astrocytes, both of which regulate DN death in SN.