A perfusable vascularized full thickness skin model for topical and systemic applications

par Sacha Salameh

Thèse de doctorat en Biologie et ingénierie tissulaire

Sous la direction de Stéphane Germain et de Lionel Breton.

Soutenue le 09-12-2019

à Sorbonne université , dans le cadre de École doctorale physiologie, physiopathologie et thérapeutique , en partenariat avec LOréal Recherche et Innovation (laboratoire) .

Le président du jury était Selim Aractingi.

Le jury était composé de Christophe Helary.

Les rapporteurs étaient Jérôme Lamartine, François Berthod.

  • Titre traduit

    Un modèle de peau reconstruite vascularisée et perfusée pour des applications topiques et systémiques


  • Résumé

    De nombreux progrès ont déjà été réalisés pour développer des modèles de peau in vitro plus complexes et s’approchant de plus en plus du tissu in vivo. Cependant, la vascularisation reste l’un des défis à relever pour l’évolution des peaux reconstruites. Notre étude s'est concentrée sur le développement d'un équivalent de peau complète vascularisée et perfusée avec un réseau vasculaire plus complexe que les modèles déjà existants. Ainsi, nous avons combiné trois techniques : le moulage de la matrice, l’auto-assemblage des cellules endothéliales et la microfluidique. Ainsi, nous avons créé un équivalent de peau vascularisée constituée i) d’un épiderme différencié avec une organisation physiologique ii) de trois macrovaisseaux perfusables avec des bourgeonnements formés par angiogenèse, iii) d’un réseau microvasculaire créé par vasculogenèse et connecté aux bourgeons des macrovaisseaux. Les évaluations de l’absorption percutanée et de la diffusion systémique de composés ont démontré qu’avoir un système vasculaire perfusable et plus proche du plexus vasculaire in vivo aboutit à un modèle plus prédictif pour les évaluations d’applications topiques ou systémiques de composés. Cela inclut une large gamme d'utilisations du modèle, soit pour la connaissance, soit pour des études d'efficacité et de sécurité.


  • Résumé

    There is still an unmet need of vascularized in vitro skin models mimicking human skin that could be faithfully used as an alternative to in vivo or ex vivo testing for efficacy and safety studies. Indeed, vascularization and perfusion are still two of the main remaining challenges in skin models. Our study was therefore aimed at developing a perfusable vascularized full thickness skin equivalent with a more complex blood vasculature compared to existing models. We here combined molding, auto-assembly and microfluidics techniques in order to produce a skin equivalent that recapitulates a properly differentiated epidermis and also complex vascular networks connected together in the dermal equivalent. Three perfusable vascular channels that sprouted via angiogenesis were created and eventually connected to a microvascular network, generated by endothelial cells auto-assembly, i.e. vasculogenesis. We then evaluated skin permeability of various compounds with different chemical properties and systemic delivery of a pollutant (Benzo[a]pyrene) and demonstrated that perfusion of in vivo-like vascular plexus resulted in more predictive and reliable model for topical and systemic assessments. This model could therefore further drug discovery and improve clinical translation in dermatology.

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