Le rôle des remodeleurs de chromatine dans les neurones dopaminoceptifs

The role of chromatin remodelers in dopaminoceptive neurons

• Auteur / Autrice : Abdallah Zayed
• Direction : François Tronche, Sébastien Parnaudeau
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 26/03/2019
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de biologie Paris-Seine
• Jury : Président / Présidente : Patricia Gaspar
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Stéphanie Daumas, Giuseppe Gangarossa, Geneviève Fourel
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Laurence Lanfumey, Alban de Kerchove d’Exaerde

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dépendance (physiologie)

Stress -- Physiologie

Chromatine

Glucocorticoïdes

Mots clés libres

Chromatine

Glucocorticoïdes

Stress

Dépression

Addiction

Brahma

Chromatin

Glucocorticoid

Stress

Depression

Addiction

Brahma

Résumé

La libération d’hormone glucocorticoïde (GC) est une réponse physiologique à l’exposition au stress qui permet à l’organisme de faire face aux défis environnementaux. Bénéfique lors du travail, un dysfonctionnement de cette réponse adaptative est associé à de multiples pathologies, y compris les troubles psychiatriques. Le CG agit par la liaison avec leur récepteur glucocorticoïde (GR). Il a été démontré que GRD1Cre souris montaient réduit l’activité des neurones dopamines, diminue les réponses à la cocaïne et bloque l’aversion sociale induite par la défaite sociale répétée. GR peut contrôler l’expression des gènes à interagir avec les complexes de remodelage de la chromatine SWI/SNF soit Brahma (brm) soit Brahma-related gene 1 (Brg1) en tant que sous-unité du cœur catalytique ATP. Nous avons constaté que Brg1D1Cre et brm-/- souris montraient une résilience complète a la défaite sociale répétée. De plus, le Brg1D1Cre et la brm-/- souris ont montré une diminution des réponses à la cocaïne dans la sensibilisation comportementale. Les souris Brg1D1Cre au contraire de GRD1Cre ont montré une augmentation normale des tirs de neurones de dopamine après la défaite sociale malgré leur résilience comportementale. Nous avons donc examiné la signalisation cellulaire et l’induction immédiate des gènes précoces dans les zones mutées du cerveau de nos modèles et montre que si la voie de signalisation ERK est normalement induite par une défaite aigue, l’induction de l’expression des gènes c-Fos et Egr1 est réduite dans le striatum dorsal et le Nac. Au total, ces résultats amènent d’autres preuves d’une implication des remodeleurs de la chromatine dans des comportements lies au stress.

Glucocorticoid (GC) hormone release is a key physiological response to stress exposure enabling the organism to cope with environmental challenges. Beneficial when working, a dysfunction of this adaptive response is associated to multiples pathologies including psychiatric disorders. GC act through the binding to their receptor, glucocorticoid receptor (GR). It has been shown that GR gene inactivation in dopaminoceptive neurons (GRD1Cre mice) reduces dopamine neurons activity, decreases responses to cocaine and blocks social aversion induced by repeated social defeat. GR can control genes expression through different mechanisms. Among others, it can interact with SWI/SNF chromatin remodeling complexes either Brahma (Brm) or Brahma-related gene 1 (Brg1) as an ATP catalytic core subunit, which can move the DNA along the nucleosomes thereby opening the chromatin and favoring gene transcription. We found that both Brg1D1Cre and Brm-/- mice showed a complete resilience to repeated social defeat. Moreover, both Brg1D1Cre and Brm-/- mice showed decreased responses to cocaine in behavioral sensitization. Brg1D1Cre mice on the contrary to GRD1Cre showed a normal increase of dopamine neuron firing after social defeat despite their behavioral resilience. We therefore examined cell-signaling and immediate early genes induction in the mutated brain areas of our models and showed that while ERK signaling pathway is normally induced by an acute defeat, the induction of c-Fos and Egr1 genes expression are reduced in the dorsal striatum and the NAc. Altogether, these results lead to further evidences for an involvement of chromatin remodelers in stress-related behaviors.