Synthèse et évaluation biologique d’analogues du ganglioside GM3

Synthesis and biological evaluation of ganglioside GM3 analogues

• Auteur / Autrice : Changping Zheng
• Direction : Yongmin Zhang
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 12/07/2019
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Chimie moléculaire de Paris Centre (Paris)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut parisien de chimie moléculaire (2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Michèle Salmain
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Laurence Mulard, Boris Vauzeilles

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules cancéreuses

Glycosylation

Gangliosides

Glycosphingolipides

Mots clés libres

Glycosphingolipide

Ganglioside GM3

Acide sialique

Synthèse

Tumeur

Excroissance neurites

Évaluation biologique

Glycosphingolipid

Ganglioside GM3

Sialic acid

Synthesis

Tumor

Neurite outgrowth

Biological evaluation

Résumé

Dans la présente étude, une série d’analogues du ganglioside GM3 avec des sialosides α-2, 6 contenant des sucres différents, y compris le galactose, le mannose, le lactose et la glucosamine, ont été entièrement synthétisés sur la base d’un protocole concis provenant de substrats et de réactifs disponibles dans le commerce. Et les blocs de construction de sucre avec un 6-OH libre ont été préparés par hydrolyse enzymatique, qui peut éviter de multiples procédures chimiques. En particulier, nous avons développé une nouvelle méthode chimioenzymatique pour synthétiser les dérivés glucosamine sialylée ou galactosamine sialylée, puis en utilisant cette approche, des analogues GM3 contenant de la glucosamine ont été construits avec succès. Tous les nouveaux composés ont été purifiés par chromatographie et ont été caractérisés par les spectres RMN et HRMS. Les activités biologiques de ces analogues synthétiques de GM3 ont été évaluées. Par des essais de cytotoxicité, les analogues GM3 ont été déterminés contre la cellule du cancer du côlon humain HCT116 et la cellule de leucémie K562. Il est intéressant de noter que, par le test de guérison des plaies, certains analogues ont montré des effets significatifs sur le mouvement des cellules tumorales, qui est censé représenter l’un des facteurs pertinents dans l’évaluation de la malignité des cancers. En outre, nous avons employé le modèle de cellule PC12 pour évaluer les effets de certains analogues de GM3 sur l’excroissance de neurites.

In the present study, a series of ganglioside GM3 analogues with α-2,6 sialosides containing different sugars, including galactose, mannose, lactose and glucosamine, were totally synthesized based on a concise protocol from commercially available substrates and reagents. And the sugar building blocks with a free 6-OH were prepared by regioselective enzymatic hydrolysis, which can avoid multiple chemical procedures. In particular, we developed a new chemoenzymatic method to synthesize sialylated glucosamine or galactosamine derivatives, then using this approach, glucosamine-containing GM3 analogues were constructed successfully. All the new compounds were purified by chromatography and characterized by NMR and HRMS spectra. Furthermore, the biological activities of these synthetic GM3 analogues were evaluated. By cytotoxicity assays, GM3 analogues were determined against human colon cancer cell HCT116 and leukemia cell K562. Interestingly, by wound healing test, some analogues showed significant effects on tumor cell movement, which is believed to represent one of the relevant factors in assessing the malignancy of cancers. In addition, we employed the PC12 cell model to evaluate the effects of some GM3 analogues on neurite outgrowth.